Modélisation mathématique et simulation de la transmission, la surveillance et le contrôle des agents pathogènes dans les milieux de soins

Mathematical modelling and simulation of the transmission, surveillance and control of human pathogens in healthcare settings

• Auteur / Autrice : David Smith
• Direction : Lulla Opatowski-Mezrahi, Laura Temime
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - biostatistiques
• Date : Soutenance le 16/12/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines (1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé publique (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Laurence Meyer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Christophe Lucet, Ben Cooper, Sonja Lehtinen
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Christophe Lucet, Ben Cooper

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microbiote

SARS-CoV-2 (virus)

Covid-19

Résistance aux antibiotiques

Infections nosocomiales

Maladies infectieuses -- Prévention

Mots clés libres

Prévention

Infections nosocomiales

Antibiorésistance

Microbiote

SARS-CoV-2

Covid-19

Nosocomial infection prevention

Antibiotic resistance

Microbiome

SARS-CoV-2

Covid-19

Résumé

Les infections associées aux soins sont le résultat de la dissémination d’une grande diversité de microorganismes pathogènes. Elles représentent un fardeau important de morbidité et de mortalité dans le monde. L’objectif principal de cette thèse était de développer de nouveaux modèles mathématiques afin de mieux comprendre les dynamiques de transmission des pathogènes dans ces milieux spécifiques et de proposer des mesures de contrôle et de surveillance adaptées. Je me suis spécifiquement intéressé aux bactéries résistantes aux antibiotiques et à SARS-CoV-2. Dans un premier temps, un nouveau cadre de modélisation pour l’épidémiologie des bactéries résistantes aux antibiotiques a été formalisé. Celui-ci prend en compte des mécanismes d’interactions intra-hôtes entre le microbiote humain et des bactéries pathogènes, tel que la résistance à la colonisation et le transfert horizontal des gènes de résistance. La prise en compte de ces interactions permet d’expliquer comment un niveau de consommation intermédiaire d’antibiotiques maximise la sélection et la propagation des bactéries résistantes au niveau populationnel. Ce modèle a ensuite été appliqué à différentes espèces bactériennes pour évaluer l’impact potentiel d’interventions de santé publique sur le risque qui est leur est associé. Les résultats des simulations suggèrent une efficacité des mesures barrières pour prévenir la dissémination de Staphylococcus aureus résistant à la méticilline. En revanche, celles-ci se sont avérées inefficaces en ce qui concerne les Entérobactéries multirésistantes. A l’inverse, les politiques antibiotiques, mais également les interventions ciblant la préservation du microbiote, étaient globalement efficace pour prévenir toutes les espèces pathogènes prises en compte. Dans un second temps, j’ai analysé les simulations issues d’un modèle individu-centré pour investiguer comment les stratégies de surveillance pouvaient être optimisées afin de détecter et contrôler au mieux des épidémies de SARS-CoV- 2 dans les hôpitaux de long séjour. Dans un contexte de pandémie précoce où l’accès aux tests était limité, les résultats ont montré l’intérêt du déploiement du dépistage de groupe, qui s’est avéré être la stratégie la plus efficace pour détecter des épidémies. Dans un contexte de pandémie ultérieur, j’ai montré l’intérêt du déploiement additionnel de stratégies de dépistage par des tests antigéniques et mis en évidence l’importance des délais entre les tests. Ainsi, par le développement de modèles spécifiques, les travaux de cette thèse ont permis de mieux comprendre l’influence du microbiote sur le risque de transmission nosocomiale des bactéries multirésistantes dans les milieux de soin. Ils ont également permis de proposer des protocoles de surveillance optimisés pour détecter précocement et contrôler la dissémination de SARS-CoV-2 dans les milieux de long séjour dans un contexte de ressources sanitaires limitées.

Healthcare-associated infections are caused by a diversity of pathogenic micro-organisms, which together represent leading causes of global infectious disease morbidity and mortality. The objective of this thesis was to develop novel mathematical models to evaluate the transmission dynamics of antibiotic-resistant bacteria and SARS-CoV-2 in healthcare settings, and to provide evidence for the design and optimization of species-specific surveillance and control interventions. First, a modelling framework for the hospital epidemiology of antibiotic-resistant bacteria was formalized. This framework accounts for within-host mechanisms of ecological interaction between the host microbiome and bacterial pathogens in the context of antibiotic exposure. Microbiome-pathogen interactions, including microbiome-induced colonization resistance and the interspecific horizontal transfer of antibiotic resistance genes, were found to underlie trade-offs in how antibiotics select for the epidemiological spread of resistance. In a simulation study using this framework, contact precautions were effective for prevention of colonization with methicillin-resistant Staphylococcus aureus but not multidrug-resistant Enterobacteriaceae, while antibiotic stewardship interventions and microbiome-targeted therapies were broadly effective across species. Second, simulations from an individual-based SARS-CoV-2 transmission model were used to inform optimization of testing and screening interventions in long-term care facilities. In an early pandemic context, group testing (sample pooling) was the most efficient means to detect emerging outbreaks in resource-limited facilities, while hierarchical testing cascades were most effective given high testing capacity. In a later pandemic context, population screening using rapid antigen diagnostic testing was an effective but time-sensitive means to prevent nosocomial transmission. Overall, work from this thesis represents a first step in understanding how the microbiome influences nosocomial transmission risk of antibiotic resistance, and provides evidence for optimizing SARS-CoV-2 surveillance in the context of limited and imperfect testing resources.