Étude des facteurs de risque génétiques des cancers différenciés de la thyroïde dans une population multi-ethnique : cartographie fine des régions 2q35 et 8p12 et caractérisation des régions d'homozygotie associées à ces cancers

Genetic Risk Factors of Differentiated Thyroid Cancer in a Multi-Ethnic Population : Fine-Mapping of Loci 2q35 and 8p12, and Characterization of Runs of Homozygosity Associated With This Cancer

• Auteur / Autrice : Julie Guibon
• Direction : Fabienne Lesueur, Thérèse Truong
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - épidémiologie
• Date : Soutenance le 07/12/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé publique (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Broët
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nabila Bouatia Naji, Federico Canzian, Stefano Landi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nabila Bouatia Naji, Federico Canzian

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs de risque

Homozygote

Cartographie chromosomique

Étude d'association pangénomique

Épidémiologie génétique

Glande thyroïde -- Cancer

Mots clés libres

Cancer différencié de la thyroïde

Épidémiologie génétique

Étude pangénomique

Cartographie fine

Région d’homozygotie

Differentiated thyroid cancer

Genetic epidemiology

Genome-wide association study

Fine-mapping

Runs of homozygosity

Résumé

L'incidence des cancers différenciés de la thyroïde (CDT) est caractérisée par de fortes variations ethniques et géographiques. Les facteurs de risque génétiques encore mal connus pour les CDT pourraient expliquer en partie ces variations. L'objectif de cette thèse est de mieux caractériser les facteurs de risque génétiques des CDT avec dans un premier temps une analyse GWAS conduite chez les Européens et Océaniens dans les études cas-témoins du consortium EPITHYR. Des analyses de cartographie fine (ou fine-mapping) des régions 2q35 et 8p12 ont ensuite été menées afin d’identifier les variants potentiellement causaux. Enfin, nous avons caractérisé les régions d'homozygotie (runs of homozygosity, ROH) du génome dans les populations d’EPITHYR et EPIC afin d'identifier des gènes de transmission autosomique récessive impliquées dans le CDT. Dans l’analyse GWAS classique, nous avons confirmé le rôle des quatre loci de prédisposition connus aux CDT situés en 2q35, 8p12, 9q22.33 et 14q13.3 et identifié un nouveau locus en 1p31.3 chez les Européens d’EPITHYR. Aucune association significative n’a été identifiée chez les Océaniens. L’étude de cartographie fine met en évidence les SNPs rs16857609 en 2q35 et rs2439304 en 8p12 comme étant les variants le plus susceptible d’avoir un impact fonctionnel délétère dans ces régions. Par ailleurs, l’analyse ROH, a permis de mettre en évidence deux régions homozygotes aux loci 1q25.1 et 11q24.1 associées au risque de CDT. Ces régions contiennent les gènes DHX, LAMC1 et ZNF202 impliqués dans la tumorigénèse d’autres cancers communs. L’ensemble de ces résultats permettra de mieux évaluer la contribution des facteurs de risque génétiques et des facteurs de risque environnementaux dans le risque de CDT et dans les différences d’incidence observées entre populations.

The incidence of differentiated thyroid cancer (DTC) is characterized by wide ethnic and geographical variations worldwide. Genetic risk factors of DTC are still poorly known and may explain part of these variations. The objective of this thesis was to characterize the genetic risk factors of DTC in a multiethnic population by conducting with a GWAS in Europeans and Oceanians enrolled in the case-controls studies of the EPITHYR consortium. We next conducted fine-mapping analyses of two DTC susceptibility loci at 2q35 and 8p12 in order to identify causal variants. Finally, we aimed at characterizing regions of homozygosity (runs of homozygosity, ROH) in EPITHYR and EPIC studies to identify DTC susceptibility genes following an autosomal recessive mode of inheritance. In the classical GWAS analysis, we replicated the four known DTC susceptibility loci at 2q35, 8p12, 9q22.33, 14q13.3, and identified a new locus at 1p31.3 in the European of EPITHYR. No significant association was identified in Oceanians. The fine mapping analysis revealed rs16857609 at 2q35 and rs2439304 at 8p12 as the variants most likely to have a deleterious functional effect in these regions. In the ROH analysis, we identified two homozygous regions associated with DTC risk at loci 1q25.1 and 11q24.1 in which several genes, including DHX, LAMC1 and ZNF202 have been found to be involved in tumorigenesis or the etiology of other common cancers. Our results provide novel insights into the inherited genetic basis of DTC and will help to better understand the mechanisms involved in thyroid carcinogenesis. Identification of population-specific SNPs may also increase our understanding of the genetic architecture underlying DTC in different ethnic populations and may help to understand the large ethnic variations observed in the incidence of DTC.