Thèse soutenue

Analyse de l'efficacité et de la toxicité de l’irinotecan : Méta-analyses sur données individuelles dans le cancer gastrique avancé ou métastatique. Développements cliniques et méthodologiques
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Auteur / Autrice : Ali Chamseddine
Direction : Xavier Paoletti
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Santé publique - recherche clinique
Date : Soutenance le 29/11/2021
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
référent : Faculté de médecine
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé publique (2020-....)
Jury : Président / Présidente : Michel Ducreux
Examinateurs / Examinatrices : Romain Coriat, Thomas Filleron, Rosine Guimbaud, Silvy Laporte
Rapporteurs / Rapporteuses : Romain Coriat, Thomas Filleron

Résumé

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Le cancer gastrique avancé ou métastatique (CGA) est une maladie à pronostic très sombre, avec une survie médiane < 12 mois. L’irinotécan dans le CGA est une drogue anti-tumorale active avec un profil particulier de toxicité, surtout de type diarrhée chimio-induite retardée. Le paysage thérapeutique du CGA est vaste, sans traitement standard claire. Dans ce contexte, de nombreux essais randomisés ont comparé différentes associations de traitements entre elles, dont les chimiothérapies à base d’irinotécan. Une méta-analyse sur données individuelles (MADI) permet une analyse groupée de tous ces essais randomisés, en utilisant les données individuelles des patients disponibles pour déterminer l’efficacité relative des traitements. Le groupe GASTRIC (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration) est un groupe international qui réalise des méta-analyses basées sur les données individuelles des patients atteints de CGA inclus dans les essais randomisés. Les comparaisons par paire généralisées (ou GPC pour Generalized Pairwise Comparisons en anglais) est une nouvelle approche statistique comparant les résultats multiples de chaque paire possible de patients. La méthode de GPC permet ainsi d’estimer la balance bénéfice-risque d’un traitement, en une métrique absolue probabiliste. L’objectif de cette thèse était double : clinique et méthodologique. Ainsi, notre travail a consisté à : 1. Décrire un nouveau biomarqueur candidat (la β-glucuronidase) prédictif de la sévérité de la toxicité gastro-intestinale de l’irinotécan (Premier objectif clinique).2. Evaluer l’impact de la durée de suivi qui peut varier entre les différents essais inclus dans une MADI sur la méthode de GPC (Premier objectif méthodologique). 3.Mettre à jour et réaliser la MADI de l’efficacité et de la toxicité de l’irinotécan, incluant les essais évaluant les chimiothérapies à base d’irinotécan grâce au groupe GASTRIC (Second objectif clinique). La MADI-GASTRIC a inclus 10 essais (n=2531 patients), et a utilisé différents critères de jugement (survie globale, survie sans progression et toxicité de type diarrhée chimio-induite sévère). 4.Appliquer la GPC à la MADI-GASTRIC, en calculant le Δ (irinotécan) global (Second objectif méthodologique).