Impact cérébral précoce de l'inhalation chez le rat, le tungstène comme contaminant émergent

Early brain effects of inhalation in rats, tungsten as an emergent contaminant

• Auteur / Autrice : Léo Macé
• Direction : Laurence Roy, Michelle Block, Chrystelle Ibanez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Toxicologie
• Date : Soutenance le 14/12/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Radiotoxicologie Expérimentale (Fontenay-aux-Roses, Hauts-de-Seine)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Saadia Kerdine-Römer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Armelle Baeza-Squiban, Benjamin Tournier, Sébastien Bau, Christian Grisolia
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Armelle Baeza-Squiban, Benjamin Tournier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Exposition par inhalation

Tungstène

Neuro-inflammation

Stress oxydatif

Mots clés libres

Inhalation

Tungstène

Neuroinflammation

Stress oxydatif

Inhalation

Tungsten

Neuroinflammation

Oxidative stress

Résumé

L’exposition à des aérosols particulaires est la principale cause de contamination dans les installations nucléaires, et le cerveau peut en être une cible directe. Ce projet de thèse a étudié les effets biologiques induits par l’inhalation de particules de tungstène, présenté comme un contaminant émergent. Pourtant peu de connaissance sont disponibles concernant ses effets sur le cerveau. Du fait de son usage pour ses propriétés physico-chimiques remarquables, les situations d’exposition sont principalement professionnelles, notamment en lien avec les activités nucléaires (démantèlement, réacteurs de fusion nucléaire). Des travaux préalables de métrologie ont été réalisés pour maitriser la génération de l’aérosol à des concentrations de l’ordre de la Valeur Limite Moyenne d’Exposition Professionnelle, et caractériser sa granulométrie. L’extrême densité de ces particules leur confère des propriétés particulières, notamment une grande différence entre les diamètres aérodynamiques et de mobilité électrique qui dictent leur comportement dans les voies aériennes. Des campagnes d’exposition par inhalation ont été réalisées à deux concentrations différentes (5 et 80 mg.m-3) en mode aigu et répété sur 1 semaine chez le rat adulte. L’étude de processus impliqués en toxicologie cérébrale a été entreprise 24 heures après exposition. Des modifications régionalisées d’un point de vue anatomique et dépendantes de la concentration d’exposition pour les acteurs impliqués dans ces processus cibles ont été observées. Au niveau du bulbe olfactif, les résultats suggèrent un potentiel effet précoce sur la survie et la morphologie des cellules microgliales qui pourrait témoigner d’une réactivité au contaminant. Selon les modes d’exposition, ces cellules présentent une diminution de leur densité associée à une augmentation de marqueur apoptotique. Un phénotype anormal des noyaux de certains neurones matures, potentiellement signe d’une souffrance neuronale, a également été observé au niveau du cortex frontal et serait en potentiellement lié avec l’implication du stress oxydant. Les effets différentiels observés selon les schémas d’exposition pourraient impliquer plusieurs composantes : locale (propre au cerveau) et/ou systémique. En effet, le tungstène, en plus d’être retrouvé dans les poumons et les reins, est présent dans le cerveau des animaux exposés à la forte concentration, et semble modifier les processus inflammatoires au niveau du plasma. Nos données questionnent la relative innocuité du tungstène et soulèvent plusieurs hypothèses concernant de possibles mécanismes adaptatifs ou neurotoxiques qui pourraient finalement altérer l’intégrité neuronale selon les schémas d’exposition.

Exposure to particulate aerosols is the main cause of contamination in nuclear facilities, and the brain can be a direct target. This thesis project investigated the biological effects induced by the inhalation of tungsten particles, considered as an emerging contaminant. However, little is known about its effects on the brain. Because of its use due its notable physico-chemical properties, exposure scenarii are mainly professional, in particular in connection with nuclear activities (dismantling operations, nuclear fusion reactors). Prior metrological work was carried out to control the generation of the aerosol at concentrations within the magnitude of the Occupational Exposure Limit Value, and to characterize its granulometry. The extreme density of these particles provides them specific properties, in particular a large difference between the aerodynamic and electrical mobility diameters which dictate their behaviour in the upper airways. Inhalation exposure campaigns were carried out at two different concentrations (5 and 80 mg.m-3) in acute and repeated mode over 1 week in adult rats. The study of processes involved in brain toxicology was undertaken 24 hours after exposure. Site specific effects in terms of neuroanatomy and concentration-dependent changes in the actors involved in these target processes were observed. At the level of the olfactory bulb, the results suggest a potential early effect on the survival and morphology of microglial cells that could reflect a reactivity to the contaminant. Depending on the mode of exposure, these cells show a decrease in density associated with an increase in apoptotic marker. An abnormal phenotype of the nuclei of mature neurons, potentially sign of neuronal suffering, was also observed in the frontal cortex, and could be linked to the involvement of oxidative stress. The differential effects observed according to exposure patterns could involve several components: local (brain-specific) and/or systemic. Indeed, tungsten, in addition to being found in the lungs and kidneys, is present in the brain of animals exposed to the high concentration, and seems to modify inflammatory parameters at the plasma level. Our data question the relative inocuity of tungsten and raise several hypotheses regarding possible adaptive or neurotoxic mechanisms that could ultimately alter neuronal integrity depending on exposure patterns.