Synthèse et réactivité des aziridines trifluorométhylées et des β-lactames contenant un groupement phosphonate

Synthesis and reactivity of trifluoromethylated aziridines and β-lactams containing phosphonate moiety

• Auteur / Autrice : Monika Skibińska
• Direction : Benoit Crousse, Henryk Koroniak, Tomasz Cytlac
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance le 30/06/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay en cotutelle avec Uniwersytet imienia Adama Mickiewicza (Poznań, Pologne)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Piotr Pawluc
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yvan Six, Lukasz Albrecht, Marcin Hoffmann, Bruno Figadère, Thierry Brigaud
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Yvan Six, Lukasz Albrecht

Mots clés

Mots clés contrôlés

Aziridines

Lactames

Phosphonates

Mots clés libres

CF₃-aziridines

4-CF₃-β-lactames

4-difluorométhylène-β-lactames

Phosphonates

CF₃-aziridines

4-CF₃-β-lactams

4-difluoromethylene-β-lactams

Phosphonates

Résumé

Les aziridines et les β-lactames sont des composés aza-hétérocycliques précieux qui jouent un rôle important dans différents domaines de la science et des médicaments en raison de leurs propriétés biologiques et chimiques spécifiques. Les dérivés aziridines et les β-lactames sont des classes très importantes d'antibiotiques, d'agents anticancéreux, antimicrobiens et antipaludiques, ainsi que des inhibiteurs de certaines enzymes. En plus de leur activité biologique, ils sont également considérés comme d’importants intermédiaires pour la synthèse de composés plus complexes. De plus, l'introduction d'un substituant fluoré dans une molécule organique conduit souvent à une modification profonde de ses propriétés physiques, chimiques et biologiques. Ainsi, les propriétés physico-chimiques particulières du fluor le rendent très important en chimie médicinale. Par conséquent, plus de 35% des médicaments commercialisés contiennent au moins un atome de fluor. De plus, l'incorporation d'un groupe phosphonate peut également affecter les propriétés biologiques. Les aminophosphonates sont considérés comme des analogues structuraux d’acides aminés qui peuvent mimer l’état de transition de l'hydrolyse enzymatique. Egalement, ils sont plus stables dans les conditions physiologiques que les dérivés biologiques phosphates bien connus. De plus, depuis plusieurs années, l'utilisation d'un peptide dans l'inhibition d’enzymes a montré des résultats très encourageants. Malheureusement, la faible stabilité métabolique de ces composés limite leur application. Pour cette raison, la synthèse de peptidomimétiques fluorés et phosphorés est une approche prometteuse dans la conception de médicaments. Par conséquent, dans ce contexte, l'objectif de mes études était de développer la synthèse de nouveaux composés aza fluorés et phosphorés à trois et quatre chaînons et d'évaluer leur réactivité. La première partie de mon projet est une continuation des recherches que j'ai entamées lors de mon master. Durant ces études, je me suis concentrée sur la synthèse d'une série d’aziridines fluorées α-hydroxy-phosphorées portant différents groupes protecteurs. Leur réactivité avec le para-toluènesulfonamide comme agent nucléophile a été évaluée. Dans le cas de la CF₃-aziridine α-hydroxyphosphorée N-Bn, le produit inattendu, la CF₃-aziridine α-(N-tosyl)-aminophosphorée a été obtenue avec une excellente diastéréosélectivité. Ce dernier n’est pas issu d’une substitution nucléophile selon le mécanisme SN2 ou SN1 ainsi, le mécanisme de sa formation a été étudié. La deuxième partie de mon projet concernait tout d’abord la synthèse d'une série de 4-CF₃-β-lactames obtenus par la réaction d’aza-Reformatsky. Ensuite le but était de développer une approche efficace de 4-CF₃-β-lactames mono- et disubstitués. La fonctionnalisation des 4-CF₃-β-lactames en position C-3 a pu être réalisée dans un premier temps par l’addition de LiHMDS, suivie de l’addition des électrophiles. Ainsi, de nouveaux 4-CF₃-β-lactames mono- et disubstitués en C-3 ont été obtenus avec une excellente stéréosélectivité possédant divers fonctions, telles que les alcools, les alkyles, les aryles, les esters, les doubles et triples liaisons ainsi que le groupement phosphonate. Par la suite, la réaction de déshydrofluoration a été évaluée sur les 4-CF₃-β-lactames disubstitués conduisant à une série de 4-difluorométhylène-β-lactames fonctionnalisés. Ces nouveaux β-lactames fonctionnalisés peuvent être considérés comme des synthons utiles dans la synthèse de nouvelles molécules bioactives.

The aziridines and β-lactams are valuable aza-heterocyclic compounds playing a significant role in different fields of science and medicines due to their specific biological and chemical properties. The aziridine and β-lactam derivatives are very common and important classes of antibiotics, anticancer, antimicrobial and antimalarial agents, as well as inhibitors of some enzymes. Besides their biological activities, they are also considered as great building blocks and key intermediates in organic synthesis of more complex compounds. Moreover, the introduction of fluorinated substituent into the structure of organic molecule often leads to profound modification in its physical, chemical and biological properties. Thus, the extraordinary physicochemical properties of fluorine make it very important in medicinal chemistry. Therefore more than 35% of all commercialized drugs contain at least one fluorine atom in their structure. Additionally, the incorporation of phosphonate moiety into the aza-compound can affect the biological properties. The aminophosphonates are considered as structural analogues of the amino acids that could mimic the transition state during enzymatic hydrolysis. Moreover, they are more stable under physiological conditions than well-known and important biological phosphates. Furthermore, for several years the use of a peptide drugs in inhibition of enzymes have shown very encouraging results. Unfortunately, the low metabolic stability of these compounds limits their application. For that reason, the synthesis of fluorinated and phosphonated peptidomimetics is a promising approach in drug design. Therefore, in this context, the objective of my studies was to develop the synthesis a new fluorinated and phosphonated three- and four-membered aza-compounds and to evaluate their reactivity. The first part of my project was a continuation of the research started during my master's thesis. These studies focused on the synthesis of a series of α-hydroxyphosphonate CF₃-aziridine derivatives bearing different protecting groups. Then, their reactivity with para-toluenesulfonamide as nucleophilic agent has been evaluated. In the case of the α-hydroxyphosphonated N-Bn CF₃-aziridine, the unexpected product α-(N-tosyl)-aminophosphonated CF₃-aziridine was obtained with excellent diastereoselectivity. The product does not originate from a nucleophilic substitution according to the SN2 or SN1 mechanism, so in subsequent experiments the mechanism of its formation was studied. The second part of my project concerned the synthesis of a series of 4-CF₃-β-lactams by the aza-Reformatsky reaction. The aim was to develop a convenient approach to mono- and disubstituted 4-CF₃-β-lactams. Then, the functionalization of synthesized 4-CF₃-β-lactams in C-3 position with several electrophiles has been studied and carried out. As a result, a new C-3 mono- and disubstituted 4-CF₃-β-lactams have been obtained stereoselectively after treatment first with LiHMDS and second with electrophiles. A wide range of function such as alcohols, alkyls, aryls, esters, double and triple bonds as well as phosphonate moiety have been introduced into the β-lactams. Further the reactivity of disubstituted 4-CF₃-β-lactams in the dehydrofluorination reaction has been evaluated. Consequently a series of functionalized 4-difluoromethylene-β-lactams have been obtained in reasonable yields. These higher functionalized β-lactams could be considered as useful synthons in the synthesis of bioactive molecules.