Caractérisation et évaluation de systèmes hybrides constitués d'acide hyaluronique et de liposomes pour l'administration transtympanique d'un antioxydant en vue d'une implantation cochléaire

Characterization and evaluation of hybrid systems composed of hyaluronic acid and liposomes for the transtympanic administration of an antioxidant for cochlear implantation

• Auteur / Autrice : Céline Jaudoin
• Direction : Amélie Bochot, Florence Agnely
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 21/06/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Fabienne Testard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Ladavière, Eric Allémann, Evelyne Ferrary, Philippe Lefebvre
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Ladavière, Eric Allémann

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oto-rhino-laryngologie

Acétylcystéine

Liposomes

Hyaluronique, Acide

Mots clés libres

Otologie

Étude de libération

Microstructure

N-Acétyl-L-Cystéine

Acide hyaluronique

Liposomes

Release studies

Microstructure

Liposomes

Hyaluronic acid

Otology

N-Acetyl-L-Cysteine

Résumé

Actuellement, les patients souffrant de surdité ayant conservé une audition résiduelle pourraient bénéficier d’une l’implantation cochléaire. Cependant, l’insertion de cette prothèse peut endommager les structures cochléaires et générer un stress oxydant nocif pour les cellules sensorielles. Afin de protéger l’oreille interne de ce traumatisme, cette thèse propose d’encapsuler un antioxydant, la N-acétyl-L-cystéine (NAC), dans une formulation adaptée à la voie transtympanique. A cette fin, nous avons développé des systèmes hybrides constitués de liposomes dispersés dans un réseau d’acide hyaluronique. Une étude physico-chimique de ces systèmes par diffusion des neutrons aux petits angles et de libération des liposomes par des cellules de diffusion de type Transwell® a été conduite. Elle a montré l’impact des propriétés de surface et de taille des liposomes sur la microstructure des systèmes hybrides et sur les mécanismes de libération. Ensuite, l’encapsulation de la NAC dans les liposomes a été optimisée pour la protéger de l’oxydation en N,N’-diacétyl-L-cystine (DiNAC) tout en répondant aux critères de l’injection transtympanique. Chez le cobaye, l’administration du gel de liposomes a permis la libération de la NAC dans le liquide de l’oreille interne pendant 15 jours. Néanmoins, une ototoxicité inattendue a été observée à la fois chez les animaux implantés et non implantés. La DiNAC a été quantifiée dans l’oreille interne, en proportion plus importante que la NAC. La production de glutathion et de sa forme oxydée n’a pas été stimulée.

Nowadays, patients suffering from deafness with residual hearing could benefit from cochlear implantation. However, the insertion of this device can damage cochlear structures and induce an oxidative stress harmful for sensory cells. To protect the inner ear from this trauma, this thesis describes the encapsulation of an antioxidant, N-acetyl-L-cysteine (NAC), in a formulation adapted for transtympanic injection. For this purpose, we developed hybrid systems composed of liposomes dispersed in a hyaluronic acid network. A physico-chemical study of these systems by small-angle neutron scattering and of liposome release by Transwell® diffusion cell was performed. It showed the impact of liposome surface and size on the microstructure of these hybrid systems and on release mechanisms. Then, NAC encapsulation in liposomes was optimized to avoid its degradation in N,N’diacetyl-L-cystine (DiNAC) and comply with transtympanic injection criteria. In guinea pigs, the liposomal gel allowed NAC release in the inner ear fluids for 15 days. Nevertheless, an unexpected ototoxicity was observed in both implanted and non-implanted animals. DiNAC was quantified in the inner ear in higher proportion than NAC. The production of glutathione and its oxidized form was not stimulated.