Applications des nanoparticules à base de Squalène dans les maladies cardiovasculaires et inflammatoires : Exemples pour l’ischémie/reperfusion cardiaque, l’athérosclérose et le sepsis

Applications of Squalene-based nanoparticles in cardiovascular and inflammatory diseases : Examples for cardiac ischemia/reperfusion, atherosclerosis, and sepsis

• Auteur / Autrice : Romain Brusini
• Direction : Patrick Couvreur, Mariana Varna
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 27/01/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Karine Andrieux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florence Gazeau, Jean-Michel Dogné, Hervé Hillaireau
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Florence Gazeau, Jean-Michel Dogné

Mots clés

Mots clés contrôlés

Squalène

Nanoparticules

Maladies cardiovasculaires

Inflammation

Mots clés libres

Nanoparticules de Squalène

Inflammation

Ischémie/reperfusion cardiaque

Athérosclérose

Sepsis

Squalene-Based nanoparticles

Inflammation

Cardiac ischemia/reperfusion

Atherosclerosis

Sepsis

Résumé

Ces dernières années, le développement de nouveaux nanomédicaments suscite un intérêt grandissant du fait de leurs propriétés physicochimiques et biologiques remarquables. Les nanoparticules possèdent une grande flexibilité en termes de matériaux, taille, forme et caractéristiques de surface, offrant ainsi la possibilité de dépasser les limitations des traitements conventionnels. En effet, les thérapies actuelles demeurent parfois limitées et peuvent présenter une faible spécificité et des problèmes de bio-distribution entraînant des effets secondaires. C’est notamment le cas pour le traitement de l’inflammation, réaction majeure de défense immunitaire de l’organisme qui participe au développement et à la pathophysiologie de nombreuses maladies complexes, telles que l’athérosclérose, les lésions d’ischémie/reperfusion du myocarde ou le sepsis. Au sein de notre laboratoire, nous avons développé des nanomédicaments à base de squalène, une biomolécule naturelle précurseur du cholestérol. Le couplage chimique entre un dérivé du squalène et un principe actif comme l’adénosine permet de former spontanément en milieu aqueux des nanoparticules qui ont déjà fourni des résultats encourageants dans un modèle pré-clinique d’ischémie cérébrale. Ce projet de thèse a ainsi pour but d’évaluer ces nanoparticules à base de squalène dans des modèles pré-cliniques de pathologies inflammatoires (i) pour le ciblage des lésions d’athérosclérose, (ii) pour protéger des lésions d’ischémie/reperfusion cardiaque, et (iii) pour traiter le processus inflammatoire dans le cadre du sepsis.

During the last years, the development of new nanomedicines has generated a growing interest due to their exciting physicochemical and biological properties. Nanoparticles possess an extensive modularity in terms of materials, size, shape and surface characteristics, offering the possibility to overcome limitations of conventional treatments. Current therapies remain sometimes limited due to low specificity and non-optimal bioavailability which induce side effects. This is especially the case for the treatment of inflammation, indispensable immune reaction of body’s defence which drives, however the genesis of complex diseases, such as atherosclerosis, myocardial ischemia/reperfusion injury or sepsis. In our laboratory, we have used squalene, a natural biomolecule precursor of the cholesterol’s biosynthesis, to prepare various squalene-based nanomedicines. Chemical linkage between a squalene derivative and an active principle, like adenosine, can form nanoparticles in water, which has already provided promising results in a brain ischemia model. This thesis aims at evaluating squalene-based nanoparticles in various pre-clinical models of inflammatory diseases (i) for targeting atherosclerotic lesions, (ii) protecting from myocardial ischemia/reperfusion injury, and (iii) for the treatment of the inflammatory process in sepsis.