Thèse soutenue

Caractérisation des anticorps anti-rocuronium et application à l'antagonisation du bloc neuromusculaire per- ou post- anesthésique
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Auteur / Autrice : Qianqian Zhu
Direction : Sylvie Chollet-MartinPierre BruhnsFriederike Jönsson
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 19/01/2021
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Inflammation, microbiome, immunosurveillance (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2010-....)
référent : Faculté de pharmacie
Jury : Président / Présidente : Marc Pallardy
Examinateurs / Examinatrices : Didier Ebo, Davide Corti, Sarel Fleishman, Dan Longrois
Rapporteurs / Rapporteuses : Didier Ebo, Davide Corti

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les agents de blocage neuromusculaire (NMBA) sont utilisés comme relaxants musculaires pour aider la ventilation mécanique et optimiser les conditions chirurgicales. Le blocage neuromusculaire résiduel (rNMB) qui repose sur les propriétés intrinsèques du NMBA, et les réactions allergiques induites par les NMBA qui reposent principalement sur l'existence d'anticorps anti-NMBA sont deux effets secondaires majeurs des NMBA. L'existence de cette réponse d'anticorps a été déduite de tests d’activation cellulaires et de l'analyse du sérum des patients, mais jamais un anticorps monoclonal spécifique aux NMBA n'a été identifié et caractérisé.La rNMB est la durée résiduelle d'action des relaxants musculaires au-delà de la fin de la chirurgie. La rNMB provoque une faiblesse musculaire et altère les fonctions respiratoires. Deux types de médicaments peuvent inverser le blocage neuromusculaire: des anticholinestérase qui sont cependant inefficaces pour inverser le blocage neuromusculaire profond, et l'agent d'inversion sélectif sugammadex qui est efficace pour inverser rapidement le blocage neuromusculaire profond induit par le rocuronium ou le vécuronium.Ce travail est axé sur la caractérisation des anticorps anti-rocuronium. Premièrement, des anticorps IgG polyclonaux purifiés à partir d'un patient ayant développé une anaphylaxie induite par NMBA. Cette étude clinique a permis d’identifier une voie IgG-dépendante d'activation des neutrophiles contribuant à l’anaphylaxie. Deuxièmement, les anticorps IgG monoclonaux (mAbs) isolés de souris immunisées contre le rocuronium. Le répertoire d'anticorps anti-rocuronium de souris était composé de clonotypes limités et a démontré une convergence entre les répertoires. Les mAbs représentatifs exprimés à partir de chaque clonotype ont démontré une affinité élevée et certains une réaction croisée uniquement aux NMBA dérivés du rocuronium. Des mAbs anti-rocuronium exprimés sous forme d’IgG humaine ou d’IgE humaine activent les neutrophiles ou les mastocytes et les basophiles, respectivement, en présence de protéines porteuses conjuguées au rocuronium, soutenant le rôle des IgG et IgE anti-NMBA dans l'hypersensibilité liée aux NMBA. Des co-cristaux ont révélé différents modes de liaison des mAbs au rocuronium. Enfin, plusieurs mAbs peuvent prévenir efficacement le blocage neuromusculaire induit par le rocuronium chez la souris in vivo, ce qui suggère leur potentiel d'inversion du blocage neuromusculaire.