Caractérisation moléculaire des tumeurs rares du sein

Molecular characterization of rare breast tumors

• Auteur / Autrice : Marick Laé
• Direction : Fabien Reyal, Ivan Bièche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 15/12/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunité et cancer (Paris ; 2009)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Bibeau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nina Robin, Magali Lacroix-Triki, Frédérique Penault-Llorca
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Frédéric Bibeau, Nina Robin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies rares

Fibromatose agressive

Adénomyoépithéliome

Séquençage à haut débit

Tumeurs phyllodes

Pathologie moléculaire

Cancer du sein

Mots clés libres

Sein

Tumeurs rares

Séquençage NGS

Pathologie moléculaire

Tumeurs phyllodes

Fibromatose

Breast

Rare tumors

NGS Sequencing

Molecular pathology

Phyllodes tumors

Fibromatosis

Résumé

Le cancer du sein est une maladie hétérogène qui comprend une grande variété d'entités histologiques (n=69) reconues par la dernière classification OMS 2019 des tumeurs mammaires. Les cancers rares (<6 /100,000 par an), représentent 5% des cancers du sein. Parmi eux de nombreux types peuvent être qualifiés d'ultra-rares (<2 /100,000). Si leur hétérogéneité clinique et morphologique est bien décrite, les données moléculaires récentes ont complexifié ou éclairé ces pathologies. En raison de leur rareté, des difficultés diagnostiques et de la méconnaissance de ces tumeurs, il nous semblait nécessaire de mieux les caractériser d’un point de vue moléculaire afin d’améliorer leur prise en charge diagnostique et thérapeutique. Dans ce contexte, nous nous sommes particulièrement intéressés à 3 sous types rares/ultra-rares de tumeurs du sein que nous avons caractérisés sur le plan morphologique et moléculaire. Nous avons montré que les fibromatoses desmoïdes mammaires ont un profil moléculaire différent des autres fibromatoses avec des mutations CTNBB1 moins fréquentes et l’importance d’APC dans leur tumorigénèse. Combiner le séquençage Sanger et le NGS permet de diminuer le nombre de tumeurs sauvages de 34 à 10% et d’augmenter le taux de certitude diagnostique, essentielle étant donné la prise en charge thérapeutique particulière à cette tumeur (abstention chirurgicale et surveillance active). Nous avons confirmé que les adénomyoépithéliomes bénins et malins sont caractérisés (85%) par des anomalies des gènes HRAS, AKT1, PIK3CA. Notre modèle de Patient Derived Xenograft (PDX) issue d’un adénomyoépithéliome (primitif et sa métastase) retenait les caractéristiques histologiques et moléculaires de la tumeur observée chez la patiente. La PDX avec altération ciblable de la protéine H-Ras a présenté une réponse majeure au traitement par un inhibiteur de MEK contrairement aux autres thérapeutiques testées. Dans notre large série de tumeurs phyllodes, nous avons confirmé que le gène MED12 joue un rôle oncogénique central dans la tumorigénèse de ces tumeurs fibroépithéliales et que les mutations MED12 sont associées aux tumeurs phyllodes bénignes et borderlines par rapport aux malignes. Nos études ont précisé le profil moléculaire des certaines entités rares/ultra-rares du sein et mis en evidence des cibles thérapeutiques potentielles.

Breast cancer is a heterogeneous disease with 69 entities described in the last 2019 WHO classification of breast tumors. Rare cancer (<6 /100,000 per year), represent 5% of breast cancers. Among them many entities can be qualified as ultra-rare (<2/100,000). Despite a precise caracterization of their clinical and morphological heterogenity, recent molecular datas have complexified or clarified these pathologies. Because of their rareness and diagnostic difficulties, we sought it was necessary to better caracterize their molecular alterations in order to improve diagnosis and management. In this context, we were particularly interested to study the morphological and molecular profiles of 3 subtypes of rare/ultra-rare breast tumors. We showed that breast desmoid fibromatosis are characterized by a different molecular profile compared to fibromatosis from other locations (lower rate of CTNNB1 mutations and importance of APC in their tumorigenesis). Combining Sanger and next generation sequencing, we lowered the rate of wild-type tumors from 34 % to 10%, therefore improving their diagnosis with significant implications for patient care and management (active surveillance, no surgery). We confirmed that benign and malignant adenomyoepitheliomas are characterized (85%) by HRAS, PIK3CA and AKT1 mutations. We developed two PDX models from a primary adenomyoepithelioma and its metastase that retain the morphology and molecular characteristics of the tumor. Treatment of the HRAS-mutated PDX by a MEK inhibitor resulted in a marked anti-tumor activity, in contrast to other chemotherapies tested. In our study, based on a large series of phyllodes tumors, we confirmed that MED12 plays a central oncogenic role in breast fibroepithelial tumorigenesis showed that MED12 mutations are associated with benign and borderline categories compared to malignant one. Our findings further expand on the genetic features of these rare/ultra-rare breast tumors with impact on diagnosis and therapeutic.