Thèse soutenue

Mécanisme d'assemblage des centres fer-soufre, rôle de la frataxine
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Auteur / Autrice : Sylvain Gervason
Direction : Benoît D'Autréaux
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 14/12/2021
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie intégrative de la cellule (Gif-Sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
référent : Faculté des sciences d'Orsay
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
Jury : Président / Présidente : Nicolas Rouhier
Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Ollagnier-de Choudens, Sophie Rahuel-Clermont, Anne Durand, Béatrice Py
Rapporteurs / Rapporteuses : Sandrine Ollagnier-de Choudens, Sophie Rahuel-Clermont

Mots clés

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Résumé

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La biosynthèse des centres Fe-S est un processus impliquant un très grand nombre de protéines et la déficience de l’une de ces protéines conduit à des pathologies sévères : anémie, processus neurodégénératif, diabètes, hypertrophie cardiaque et même cancers. Ces centres Fe-S sont des groupements prosthétiques de protéines impliquées dans une multitude de processus redox tels que la production d'ATP, la catalyse enzymatique, la synthèse protéique ou encore la maintenance de l'intégrité du génome. Les stratégies thérapeutiques basées sur le développement de composés capable de mimer la fonction des protéines assurant la synthèse des centres Fe-S sont peu développées en raison du manque d'information sur les mécanismes moléculaires et biochimiques de synthèse de ces cofacteurs métalliques particulièrement versatiles. Le projet de thèse s’est principalement intéressé à l’élucidation du mécanisme de biosynthèse des centres Fe-S par la machinerie ISC et au rôle fonctionnel de la frataxine dans ce processus qui est une protéine centrale dont le défaut d'expression conduit à l'ataxie de Friedreich, une maladie neurodégénérative et cardiaque. En effet, la séquence d’assemblage de ces centres Fe-S était mal défini notamment sur la coordination de l’insertion du fer et du soufre pour former un centre polynucléaire Fe-S. De plus, la nature du produit final de cette machinerie ISC était sujette à débat : [2Fe2S] ou [4Fe4S]. L'objectif principal de ce projet de thèse était de reconstituer in vitro la machinerie d'assemblage des centres Fe-S, eucaryote et procaryote, à partir des protéines purifiées afin de déterminer les bases biochimiques et structurales du processus d'assemblage en utilisant un panel de techniques biochimiques (cinétique d’assemblage, test d’alkylation) et biophysiques (spectroscopies Mössbauer, RMN, RPE, spectrométrie de masse native et dichroïsme circulaire), dans le but de comprendre comment les centres Fe-S sont synthétisés et comment la frataxine régule ce processus.