Évolution des concentrations d'enzymes dans les réseaux métaboliques

Evolution of enzyme concentrations in metabolic networks

• Auteur / Autrice : Charlotte Coton
• Direction : Dominique de Vienne, Christine Dillmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 17/12/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique quantitative et évolution-Le Moulon (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2002-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Tenaillon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : María Luz Cárdenas, Luis-Miguel Chevin, Wolfram Liebermeister
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : María Luz Cárdenas, Luis-Miguel Chevin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Simulation par ordinateur

Enzymes

Paysage adaptatif

Réseaux métaboliques

Génétique des populations

Modèles mathématiques

Mots clés libres

Relation génotype-phénotype

Théorie du contrôle métabolique

Evolution

Modélisation

Dynamique adaptative

Analogie métabolisme-électricité

Genotype-Phenotype relationship

Metabolic control theory

Evolution

Modelling

Adaptive dynamics

Metabolism-electricity analogy

Résumé

La question de la relation génotype-phénotype est centrale en sciences de l’évolution. En effet, alors que les mutations concernent le génotype, c’est au niveau des phénotypes qu'opère la sélection naturelle qui va structurer le polymorphisme dans les populations. Pour analyser comment une pression de sélection à un niveau phénotypique donné se traduit au niveau sous-jacent, considéré comme porteur de l'information génotypique, j'ai choisi le modèle de la relation entre le flux à travers une voie métabolique et les concentrations des enzymes de cette voie. En m'appuyant sur la théorie du contrôle métabolique, j'ai développé un modèle mathématique d’évolution des concentrations d’enzymes lorsqu'il y a sélection directionnelle pour augmenter le flux, en envisageant deux contraintes biologiquement réalistes : la compétition pour les ressources cellulaires et/ou des co-régulations entre enzymes. J'ai montré que dans tous les cas un équilibre stable des concentrations relatives existait, mais avec des zones de neutralité sélective de tailles très variables selon les propriétés des enzymes et les contraintes appliquées. De plus j'ai montré qu'en cas de co-régulations, les équilibres dépendaient non seulement des activités des enzymes et des co-régulations entre elles, mais aussi de leurs concentrations initiales, ce qui constitue un exemple de contingence évolutive. Enfin un trade-off entre les concentrations de deux enzymes suffit à limiter le flux et à empêcher les concentrations de toutes les autres enzymes d'augmenter. Toutes ces prédictions ont été confirmées par des simulations d’évolution à long terme dans lesquelles certaines des hypothèses simplificatrices faites pour les développements analytiques avaient été levées. Dans une dernière partie de la thèse, j'ai cherché à étendre le modèle d’évolution aux réseaux métaboliques en exploitant l'analogie entre réseaux métaboliques et circuits électriques, qui tous les deux impliquent des flux d'énergie dans des systèmes ramifiés. Sous réserve d'hypothèses simplificatrices, cette approche m'a permis de trouver une relation entre le flux et les efficacités de toutes les enzymes d'un réseau, et de montrer que la relation entre le flux et une enzyme particulière était toujours une courbe de saturation. On dispose donc d'un système formel pour étudier l'évolution des concentrations d'enzymes dans un réseau de topologie quelconque.

The question of the genotype-phenotype relationship is essential to evolutionary science. Indeed, while the mutations concern the genotype, the natural selection acts at the phenotypic level, thus shaping the polymorphism in the populations. To analyze how selective pressure at a given phenotypic level affects the underlying level, considered as reflecting the genotypic information, I chose the model of the relationship between the flux through a metabolic pathway and the concentrations of the enzymes of this pathway. Using the metabolic control theory, I developed a mathematical model of evolution of enzyme concentrations when there is directional selection to increase flux, considering two biologically realistic constraints: competition for cellular resources and/or co-regulations between enzymes. I showed that in all cases a stable equilibrium of relative concentrations exists, but the zones of selective neutrality have widely different sizes, depending on enzyme properties and constraints applied. Furthermore, I showed that in the case of co-regulations, the equilibria depended not only on the activities of the enzymes and the co-regulations between them, but also on their initial concentrations, which constitutes an example of evolutionary contingency. Finally, a trade-off between the concentrations of two enzymes is sufficient to limit the flux and prevent the concentrations of all other enzymes from increasing. All these predictions were confirmed by simulations of long-term evolution in which some of the simplifying assumptions made for the analytical developments were relaxed. In the last part of the thesis, I tried to extend the evolutionary model to metabolic networks by exploiting the analogy between metabolic networks and electrical circuits, both of which involve energy flows in branched systems. Subject to simplifying assumptions, this approach allowed me to find a relationship between the flux and the efficiencies of all the enzymes in a network, and to show that the relationship between the flux and a particular enzyme was always a saturation curve. This provides a formal system for studying the evolution of enzyme concentrations in a network of any topology.