Validation de nouveaux modèles et traitements de la maladie de Parkinson chez le primate non-humain

Validation of New Models and Treatments of Parkinson’s Disease in the Non-Human Primate

• Auteur / Autrice : Audrey Fayard
• Direction : Philippe Hantraye, Romina Aron-Badin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 13/12/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire des maladies neurodégénératives : mécanismes, thérapies, imagerie (Fontenay-aux-Roses, Hauts-de-Seine)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Michaël Schumacher
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Palfi, Stephen B. Dunnett, Benjamin Dehay
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Palfi, Stephen B. Dunnett

Mots clés

Mots clés contrôlés

alpha-Synucléine

1-Méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine

Thérapie génique

Primates

Modèles animaux

Maladie de Parkinson

Mots clés libres

Maladie de Parkinson

Modèles animaux

Primate non-Humain

Thérapie génique

MPTP

Alpha-synucléine

Parkinson's disease

Animal models

Non-Human primate

Gene therapy

MPTP

Alpha-synuclein

Résumé

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par des troubles moteurs, cognitifs, psychiatriques et autonomiques liés à 1) la perte de dopamine engendrée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire et leurs innervations dans le striatum ; 2) L’accumulation progressive de la protéine alpha-synucléine dans des corps de Lewy. L’administration de la neurotoxine MPTP permet de modéliser cette mort neuronale chez l’animal et de reproduire les symptômes moteurs chez le primate non-humain (PNH) mais peu d’information existe sur les symptômes non-moteurs dans ce modèle. La première partie de ma thèse a porté sur l'élaboration, la mise en œuvre et la validation d’outils permettant l’exploration des déficits fonctionnels non-moteurs tels que les déficits cognitifs et limbiques (via des tests sur écran tactile) et l’altération du cycle veille-sommeil (via le suivi de la température corporelle) dans le modèle MPTP chez le PNH. Dans la deuxième partie de ma thèse, ces nouveaux outils m’ont permis d’évaluer l'effet thérapeutique sur les symptômes moteurs et non-moteurs d’une thérapie génique régulable ou constitutive obtenue par surexpression des trois enzymes nécessaires à la biosynthèse de la dopamine dans le striatum du PNH sévèrement parkinsonien. Le modèle primate MPTP ne permet pas d’étudier l’effet de l’accumulation de l’alpha-synucléine caractéristique de la MP. C’est pour cela que la troisième partie de ma thèse porte sur l’élaboration et la caractérisation d’un nouveau modèle primate non-humain obtenu cette fois-ci par surexpression locale de différentes souches d'alpha-synucléine fibrillaire dans le striatum du PNH. L’ensemble de ces travaux ont pour objectif d’améliorer l’évaluation préclinique de nouvelles thérapies de la MP chez le PNH et donc leur prédictivité clinique.

Parkinson's disease (PD) is characterized by motor, cognitive, psychiatric and autonomic deficits triggered by 1) the loss of dopamine caused by the neurodegeneration of the dopaminergic neurons of the substantia nigra and their afferent projections in the striatum ; 2) the progressive accumulation of alpha-synuclein protein in Lewy bodies. The administration of the MPTP neurotoxin allows to model this neuronal death in animals and to reproduce the resulting motor symptoms in non-human primates but little information is available regarding non-motor symptoms in this model. The first part of my thesis project consisted of designing, implementing and validating new tools allowing the exploration of other functional deficits such as cognitive and limbic deficits (through touch screen tests) and activity-rest cycle alteration (through body temperature follow-up) in the non-human primate MPTP model. The second part of my thesis project explored the use of these new tools to evaluate the therapeutic effect on motor and non-motor symptoms of tunable or constitutively active a gene therapy strategy where the three key enzymes necessary to the production of dopamine are overexpressed in the striatum of severely parkinsonian primates. Finally, the MPTP primate model doesn’t allow us to study the effect of the accumulation of alpha-synuclein which is a main feature of Parkinson’s disease. Thus, the third part of my thesis consisted in designing and characterizing a new non-human primate model of Parkinson’s disease obtained by local overexpression of different alpha-synuclein fibrillar strains in the striatum. All these results aim to improve the preclinical evaluation of new therapies for PD in NHP models and therefore their clinical predictivity.