Validation de nouveaux modèles et traitements de la maladie de Parkinson chez le primate non-humain
Auteur / Autrice : | Audrey Fayard |
Direction : | Philippe Hantraye, Romina Aron-Badin |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la santé |
Date : | Soutenance le 13/12/2021 |
Etablissement(s) : | université Paris-Saclay |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoire des maladies neurodégénératives : mécanismes, thérapies, imagerie (Fontenay-aux-Roses, Hauts-de-Seine) |
référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....) | |
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Michaël Schumacher |
Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Palfi, Stephen B. Dunnett, Benjamin Dehay | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Palfi, Stephen B. Dunnett |
Résumé
La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par des troubles moteurs, cognitifs, psychiatriques et autonomiques liés à 1) la perte de dopamine engendrée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire et leurs innervations dans le striatum ; 2) L’accumulation progressive de la protéine alpha-synucléine dans des corps de Lewy. L’administration de la neurotoxine MPTP permet de modéliser cette mort neuronale chez l’animal et de reproduire les symptômes moteurs chez le primate non-humain (PNH) mais peu d’information existe sur les symptômes non-moteurs dans ce modèle. La première partie de ma thèse a porté sur l'élaboration, la mise en œuvre et la validation d’outils permettant l’exploration des déficits fonctionnels non-moteurs tels que les déficits cognitifs et limbiques (via des tests sur écran tactile) et l’altération du cycle veille-sommeil (via le suivi de la température corporelle) dans le modèle MPTP chez le PNH. Dans la deuxième partie de ma thèse, ces nouveaux outils m’ont permis d’évaluer l'effet thérapeutique sur les symptômes moteurs et non-moteurs d’une thérapie génique régulable ou constitutive obtenue par surexpression des trois enzymes nécessaires à la biosynthèse de la dopamine dans le striatum du PNH sévèrement parkinsonien. Le modèle primate MPTP ne permet pas d’étudier l’effet de l’accumulation de l’alpha-synucléine caractéristique de la MP. C’est pour cela que la troisième partie de ma thèse porte sur l’élaboration et la caractérisation d’un nouveau modèle primate non-humain obtenu cette fois-ci par surexpression locale de différentes souches d'alpha-synucléine fibrillaire dans le striatum du PNH. L’ensemble de ces travaux ont pour objectif d’améliorer l’évaluation préclinique de nouvelles thérapies de la MP chez le PNH et donc leur prédictivité clinique.