Réponses immunitaires T dirigées contre SARS-CoV-2 : identification de la région immunogène associée à la protection contre l’infection

T immune responses to SARS-CoV-2 : identification of the immunogenic region associated with protection against infection

• Auteur / Autrice : Jean-Eudes Fahrner
• Direction : Laurence Zitvogel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 30/09/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers (Villejuif, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Nathalie Labarrière
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Maha Ayyoub, Pierre Galanaud, Yazdan Yazdanpanah, Alain Fischer
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nathalie Labarrière, Maha Ayyoub

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunité cellulaire

Vaccination

SARS-CoV-2 (virus)

Mots clés libres

SARS-CoV-2

Immunité

Vaccin

SARS-CoV-2

Immunité

Vaccine

Résumé

Une vaccination optimale et le développement d’immunothérapies contre la maladie à coronavirus COVID-19 repose sur une compréhension approfondie des réponses immunitaires déterminant la susceptibilité des individus à être infecté par le SARS-CoV-2 et à développer des formes sévères de la maladie. Afin de déterminer les corrélats immunitaire T avec une protection contre l’infection ou la réinfection par le SARS-CoV-2, nous avons caractérisé la polarité et la spécificité des réponses lymphocytaires T circulantes contre du lysat total de virus ou contre 186 peptides uniques dérivés des ORFéomes du SARS-CoV-2 et du SARS-CoV-1 chez des patients sains ou atteints de cancer (à plus haut risque de forme sévère de la COVID-19). Le ratio entre les cytokines prototypiques T helper 1 (Th1) et T helper 2 (Th2), interleukine-2 (IL-2) et interleukine-5 (IL-5), secrétées par des lymphocytes T mémoires spécifiques du SARS-CoV-2, mesuré début 2020 chez des individus non infectés par le SARS-CoV-2, est associé avec la susceptibilité de ces individus de développer une infection à SARS-CoV-2 détectable par PCR entre fin 2020 et début 2021. A noter que les lymphocytes T d’individus ayant été infectés à plusieurs reprises produisent spontanément des niveaux élevés d’IL-5 et secrète la cytokine immunosuppressive Th2 interleukine-10 en réponse au lysat de SARS-CoV-2, suggérant que les réponses Th2 dirigées contre le SARS-CoV-2 sont inadaptées. De plus les individus susceptibles à l’infection par SARS-CoV-2 présente un déficit de répertoire Th1 dirigé contre la région de la protéine Spike, hautement sujette à mutations, Receptor Binding Domain (RBD) (a.a. 331-525), et ce malgré un schéma vaccinal complet. Finalement, les vaccins actuels induisent des réponses Th1/Tc1 dirigées contre RBD chez la majorité des sujets sains qui ne présentaient pas réponses préexistantes. L’immunité T dirigée contre la séquence de référence de RBD réagit de façon croisée contre les séquences RBD des variants préoccupants (variants of concern, VOC). Ces résultats indiquent que la protection contre la COVID-19 s’appuie sur une immunité cellulaire Th1 contre la zone RBD du SARS-CoV-2, participant potentiellement à l’échappement phylogénétique du virus. La nouvelle génération de vaccins contre le SARS-CoV-2 devra permettre de développer des réponses Th1 (plutôt que Th2) de haute affinité pour le domaine RBD des variants actuels et émergeants.

Optimal vaccination and immunotherapy against coronavirus disease COVID-19 relies on the in-depth comprehension of immune responses determining the individual susceptibility to be infected by SARS-CoV-2 and to develop severe disease. We characterized the polarity and specificity of circulating SARS-CoV-2-specific T cell responses against whole virus lysates or 186 unique peptides derived from the SARS-CoV-2 or SARS-CoV-1 ORFeome to determine T cell immune correlates with spontaneous (cross-reactive), SARS-CoV-2 or vaccine-induced protection against COVID-19 infection or reinfection in healthy individuals and patients with cancer, at higher risk of severe COVID-19. The ratio between the prototypic T helper 1 (TH1) cytokine, interleukin-2, and the prototypic T helper 2 (TH2) cytokine, interleukin-5 (IL-5), released from SARS-CoV-2-specific memory T cells measured in early 2020, among SARS-CoV-2-negative persons, was associated with the susceptibility of these individuals to develop PCR-detectable SARS-CoV-2 infection in late 2020 or 2021 in patients with or without cancer. Of note, T cells from individuals who recovered after SARS-CoV-2 re-infection spontaneously produced elevated levels of IL-5 and secreted the immunosuppressive TH2 cytokine interleukin-10 in response to SARS-CoV-2 lysate, suggesting that TH2 responses to SARS-CoV-2 are inadequate. Moreover, individuals susceptible to SARS-CoV-2 infection exhibited a deficit in the TH1 peptide repertoire affecting the highly mutated receptor binding domain (RBD) amino acids (331-525) of the spike protein, and this, despite complete vaccination. Finally, current vaccines successfully triggered anti-S1-RBD specific TH1/Tc1 responses in the vast majority of healthy subjects that were negative prior to immunization. Of note, T cell immunity against the S1-RBD reference strain cross-reacted against the RBD sequences of viral variants of concern. These findings indicate that COVID-19 protection relies on TH1 cell immunity against SARS-CoV-2 S1-RBD which in turn likely drives the phylogenetic escape of the virus. The next generation of COVID-19 vaccines should elicit high-avidity TH1 (rather than TH2)-like T cell responses against the RBD domain of current and emerging viral variants.