Mécanisme d’action de l’interféron dans le traitement des néoplasies myéloprolifératives JAK2V617F

Mechanism of Action of Interferon in the Treatment of JAK2V617F-Positive Myeloproliferative Neoplasm

• Auteur / Autrice : Tracy Dagher
• Direction : Jean-Luc Villeval, Isabelle Plo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique
• Date : Soutenance le 18/06/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cellules souches hématopoïétiques et développement des hémopathies myéloïdes (Villejuif, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Françoise Pflumio
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Delhommeau, Chloé James, Hugues de Thé, François Girodon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : François Delhommeau, Chloé James

Mots clés

Mots clés contrôlés

Trioxyde d'arsenic

Protéine de la leucémie promyélocytaire

Interférons

Évaluation préclinique de médicament

Thérapeutique

Syndrome myéloprolifératif

Mots clés libres

Néoplasies myéloprolifératives

Modèle murin préclinique

Thérapie

Interféron

Pml

Trioxyde d'arsenic

Myeloproliferative neoplasm

Preclinical mouse modele

Therapy

Interferon

Pml

Arsenic trioxide

Résumé

L’interféron alpha est le seul médicament qui traite de façon durable les patients atteints de NMP et donne 20% de rémissions moléculaires complètes (RMC). Cependant les traitements sont longs (2 à 5 ans) et les échecs fréquents. De plus, le mécanisme d'action de l'IFNα est mal connu, ce qui limite l'amélioration des traitements. Notre hypothèse de départ est l’implication de PML (promyelocytic leukemia), un gène suppresseur de tumeur contrôlé au niveau transcriptionnel par l’IFN. Ce gène, stimulé par l’interféron (ISG) est le principal organisateur des corps nucléaires PML (CN-PML) qui recrutent et modifient des protéines partenaires d'une façon post traductionnelle. Ils activent notamment les protéines p53 et Rb avec apoptose, sénescence et arrêt du cycle cellulaire. La biogenèse des CN-PML est augmentée par le stress oxydatif et l’action du trioxyde d’arsenic (ATO). Cela a été utilisé sur un modèle murin miman les NMP humaines : les souris Knock-In (KI) Jak2V617F. Cette étude préclinique montre que l’ATO augmente l'efficacité de l'IFNα sur la réponse hématologique et moléculaire, la disparition des cellules initiatrices de la maladie (testée en transplantations secondaires) et le taux de rechure de la maladie après l'arrêt du traitement. Le traitement des souris greffées 50% Jak2V617F Pml GFP-50% Jak2V617F Pml ⁻⁄⁻ montre qu'il y a une sélection des cellules Pml ⁻⁄⁻ qui sont résistantes au traitement. Cela montre que PML est impliquée dans ces effets. De plus, nous montrons qu'il s'agit d'une augmentation de sénescence, une des fonctions principales des CN-PML. Au total, ces résultats mettent en évidence l’implication de PML et ouvrent la perspective d’essais thérapeutiques plus performants dans les NMP.

Interferon alpha is the only drug that treats patients with MPN in a durable way and gives 20% of Complete Molecular Remission (CMR). However, treatments are long (2 to 5 years) and failures are frequent. Moreover, the mechanism of action of IFNα is poorly understood which limits the improvement of treatment. Our hypothesis is the involvement of PML (promyelocytic leukemia), a tumor suppressor gene controlled at the transcriptional level by IFN. This "Interferon Stimulated Gene" (ISG) is the main organizer of the PML nuclear bodies (PML-NB) which recruit and modify partner proteins in a post-translational manner. In particular, they activate the P53 and Rb pathways with apoptosis, senescence and cell cycle arrest. The biogenesis of PML-NB is enhanced by the oxidative stress and action of arsenic trioxide (ATO). This was done with a mouse model mimicking human MPNs: Jak2V617F Knock-In (KI) mice. This preclinical study shows that ATO increases the efficacy of IFNα on the hematological and molecular response, the disappearance of disease-initiating cells (tested in secondary transplants) and the relapse rate of the disease after stopping the treatment. Treatment of mice transplanted with 50% Jak2V617F Pml GFP- 50% Jak2V617FPml ⁻⁄⁻ show that there is a selection of Pml ⁻⁄⁻ cells that are more resistant to the treatment and that PML is involved in these effects. Overall, these results highlight the involvement of PML and open the prospect of more efficient therapeutic trials in MPN by combining IFN and ATO in the treatment of patients.