La protéine d’enveloppe rétrovirale HEMO : un biomarqueur tumoral et une cible thérapeutique potentielle

The Endogenous Retroviral Envelop Protein HEMO : A Cancer Biomarker and Potential Therapeutic Target

• Auteur / Autrice : Amélie Kasperek
• Direction : Odile Heidmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 22/03/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiologie et physiopathologie des rétrovirus endogènes et infectieux (Villejuif, Val de Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Yves Scoazec
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gaël Cristofari, Eric Tartour, Anne-Sophie Bats, Lionel Larue
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gaël Cristofari, Eric Tartour

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Rétrovirus endogènes

Marqueurs tumoraux

Marqueurs biologiques

Mots clés libres

Rétrovirus endogène

Herv

Cancer

Biomarqueur

Endogenous retrovirus

Herv

Cancer

Biomarker

Résumé

Le génome humain contient environ 8% de séquences rétrovirales endogènes ou « HERVs » (Human Endogenous Retrovirus), vestiges d’anciennes intégrations de rétrovirus exogènes infectieux, ayant eu lieu au cours de l’évolution des vertébrés. La plupart de ces séquences sont devenues non fonctionnelles par accumula tion de mutations, délétions ou réarrangements chromosomiques. Quelques séquences rétrovi rales ont cependant conservé leur capacité codante comme le gène HEMO (Human Endogenous MER34 ORF) codant une protéine d’enveloppe membranaire récemment identifiée au laboratoire et qui a la particularité d’être libérée dans le milieu extracellulaire sous une forme soluble. HEMO est exprimé principalement dans le placenta ainsi que dans les cellules souches pluripotentes. Des données préliminaires ont suggéré que ce gène pouvait également être activé en contexte tumoral. L’objectif de cette étude a donc été de caractériser l’expression de HEMO dans les tumeurs. En combinant des approches de bioinformatique et de biologie moléculaire avec l’analyse d’échantillons de patients, nous avons ainsi démontré que HEMO était activé dans de nombreuses tumeurs solides primaires et métastatiques (tumeurs gynécologiques, pulmonaires, digestives, mammaires, urothéliales et ORL) et que son expression était modulée par la voie de signalisation Wnt/β-caténine. En parallèle, nous avons cherché à développer un test sensible permettant de détecter la protéine HEMO sécrétée dans des fluides biologiques (sérum, urine etc...) chez des patients atteints de cancer. Pour conclure, ces travaux soulignent l’intérêt de la protéine HEMO en tant que cible pour le développement de thérapies anti-tumorales ou comme biomarqueur protéique circulant.

Human endogenous retroviral se quences (HERVs) represent approximatively 8% of our genome and are remnants of ancestral infections by exogenous retrovirus that happened during evolution of vertebrates. Most of these sequences have become defective due to accumulation of mutations, deletions or chromosomal rearrangements. Nevertheless, some retroviral sequences retained their coding capacity, such as the HEMO gene (Human Endogenous MER34 ORF) encoding a membrane envelope protein, recently discovered in our group. HEMO has the particularity to be actively cleaved from the cell membrane and secreted as a shed protein. HEMO is mainly expressed in placenta and pluripotent stem cells and preliminary data suggested that this gene could also be activated in tumor condition. The aim of this study was to characterize HEMO expression in tumors. By combining different ap proaches such as bioinformatics and molecular biology with the analysis of patient samples, we thus demonstrated that HEMO was activated in numerous primary and metastatic solid tumors (gynecological, pulmonary, digestive, mammary, urothelial and oral tumors) and that its expression was modulated by Wnt/β-catenin signaling pathway. Furthermore, we sought to develop a sensitive test in order to detect HEMO protein in bio-logic fluids (serum, urine etc..) from patients with cancer. In conclusion, this work underlines potential interest of HEMO as a target for development of anti-tumor therapies or as a circulating protein biomarker.