Construction de biomarqueurs cliniques à partir de l'electrophysiologie cérébrale ˸ l'âge du cerveau comme mesure des troubles neurocognitifs

Building clinical biomarkers from cerebral electrophysiology ˸ Brain Age as a measure of neurocognitive disorders

• Auteur / Autrice : David Sabbagh
• Direction : Alexandre Gramfort, Denis Engemann, Étienne Gayat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Traitement du signal et des images
• Date : Soutenance le 15/12/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies de l'information et de la communication
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut national de recherche en informatique et en automatique (France). Unité de recherche (Saclay, Ile-de-France) - Marqueurs cardiovasculaires en situation de stress (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Informatique et sciences du numérique (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Sylvain Chevallier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabien Lotte, Karim Jerbi, Vadim Nikulin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabien Lotte, Karim Jerbi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anesthésie

Marqueurs biologiques

Riemann, Variétés de

Apprentissage automatique

Électroencéphalographie

Cerveau

Mots clés libres

Apprentissage statistique

Imagerie cérébrale

MEG

EEG

Variétés riemanniennes

Biomarqueur

Machine Learning

Neuroimaging

MEG

EEG

Riemannian manifold

Biomarker

Résumé

Les maladies neurodégénératives figurent parmi les principales causes de mortalité dans le monde. Malheureusement, leur diagnostic précoce nécessite un examen médical prescrit souvent trop tardivement et des équipements de laboratoire dédiés. Il repose aussi fréquemment sur des mesures prédictives souffrant d'un biais de sélection. Cette thèse présente une solution prometteuse à ces problèmes: une méthode robuste, directement utilisable en clinique, pour construire des biomarqueurs prédictifs à partir des signaux cérébraux M/EEG, validés contre les troubles neurocognitifs apparaissant après une anesthésie générale. Dans une première contribution (théorique), nous avons évalué des modèles de régression capables d'apprendre des biomarqueurs à partir des matrices de covariance de signaux M/EEG. Notre analyse mathématique a identifié différents modèles garantissant une prédiction parfaite dans des circonstances idéales, lorsque la cible est une fonction (log-)linéaire en la puissance des sources cérébrales. Ces modèles, basés sur les approches mathématiques de filtrage spatial supervisé et de géométrie riemannienne, permettent une prédiction optimale sans nécessiter une coûteuse localisation des sources. Nos simulations confirment cette analyse mathématique et suggèrent que ces algorithmes de régression sont robustes à travers les mécanismes de génération de données et les violations de modèles. Cette étude suggère que les méthodes riemanniennes sont des méthodes de choix pour l'analyse automatisée à grande échelle des données M/EEG en l'absence d'IRM, condition importante pour pouvoir développer des biomarqueurs cliniques. Dans une deuxième contribution (empirique), nous avons validé nos modèles prédictifs sur plusieurs ensembles de données de neuro-imagerie et avons montré qu'ils peuvent être utilisé pour apprendre l'âge du cerveau à partir de signaux cérébraux M/EEG, sans localisation de sources, et avec un prétraitement minimal des données. De plus, la performance de notre méthode riemannienne est proche de celle des méthodes de référence nécessitant une localisation de sources et donc un traitement manuel des données, la disponibilité d'images IRM anatomiques et une expertise en modélisation de sources M/EEG. Une analyse empirique à grande échelle a ensuite permis de démontrer que l'âge du cerveau dérivé de la MEG capture des informations uniques liées à l'activité neuronale et non expliquées par l'IRM anatomique. Conformément aux simulations, ces résultats suggèrent également que l'approche riemannienne est une méthode pouvant s'appliquer dans un large éventail de situations, avec une robustesse considérable aux différents choix de prétraitement, y compris minimaliste. Les bonnes performances obtenues avec la MEG ont ensuite été répliquées avec des EEGs de qualité recherche. Dans une troisième contribution (clinique), nous avons validé le concept d'âge cérébral directement au bloc opératoire de l'hôpital Lariboisière à Paris, à partir d'EEG de qualité clinique recueillis pendant la période de l'anesthésie générale. Nous avons évalué notre mesure de l'âge cérébral comme prédicteur de complications peropératoires liées aux dysfonctions cognitives post opération, validant ainsi l'âge du cerveau comme un biomarqueur clinique prometteur des troubles neurocognitifs. Nous avons également montré que le sédatif utilisé a un impact important sur la prédiction de l'âge du cerveau et avons démontré la robustesse de notre approche à différents types de médicaments. Combinant des concepts précédemment étudiés séparément, notre contribution démontre la pertinence clinique de la notion d'âge du cerveau prédit à partir de l'EEG pour révéler les pathologies des fonctions cérébrales dans des situations où l'IRM ne peut pas être réalisée. Ces résultats fournissent également une première preuve que l'anesthésie générale est une période propice à la découverte de biomarqueurs cérébraux, avec un impact potentiel profond sur la médecine préventive.

Neurodegenerative diseases are among the top causes of worldwide mortality. Unfortunately, early diagnosis is challenging as it requires a frequently too late indication of biomedical exam and dedicated laboratory equipments. It also often relies on research-based predictive measures suffering from selection bias. This thesis investigates a promising solution to tackle these problems : a robust method to build predictive biological markers from M/EEG brain signals, directly usable in the clinic, and validated against neurocognitive disorders following general anaesthesia. In a first (theoretical) contribution, we benchmarked M/EEG regression models that could learn from between-channels covariance matrices as a compact summary of spatial distribution of power of high-dimensional brain M/EEG signal. Mathematical analysis identified different models supporting perfect prediction under ideal circumstances when the outcome is either linear or log-linear in the source power. These models are based on the mathematically principled approaches of supervised spatial filtering and projection with Riemannian geometry, and enjoy optimal prediction guarantees without the need of costly source localization. Our simulation-based findings were consistent with the mathematical analysis and suggested that these regression algorithms were robust across data generating scenarios and model violations. This study suggested that the Riemannian methods have the potential to support automated large-scale analysis of M/EEG data in the absence of MRI scans, which is one condition to be practically used in the clinic for biomarker development. In a second (empirical) contribution, we validated our predictive modeling framework with several publicly available neuroimaging datasets and showed it can be used to learn the surrogate biomarker of brain age from research-grade M/EEG signals, without source localization and with minimal pre-processing. Our results demonstrate that our Riemannian data-driven method does not fall far behind the gold-standard source localization methods with biophysical priors, that depend on manual data processing, the costly availability of anatomical MRI images and specialized knowledge in M/EEG source modeling. Subsequent large-scale empirical analysis provided evidence that brain age derived from MEG captures unique information related to neuronal activity that was not explained by anatomical MRI. They also suggested that, consistent with simulations, Riemannian methods are generally a good bet across a wide range of settings with considerable robustness to different choices of preprocessing including minimalistic preprocessing. The goodperformance obtained on MEG was also reached with research-grade clinical EEG. In a third (clinical) contribution, we validated the concept of M/EEG-derived brain age directly in the operating rooms of Lariboisiere hospital in Paris, from monitoring-grade clinical EEG during the particular period of general anaesthesia. We validated our EEG-based brain age measure against intra-operative complications and brain health in anaesthesia population with a potential link to postoperative cognitive dysfunctions, unveiling it as a promising clinical biomarker of neurocognitive disorders. We also showed that the drug critically impacts brain age prediction and demonstrated the robustness applicability of our approach across different types of drugs. By combining concepts previously investigated separately, our contribution demonstrates the clinical relevance of EEG-brain-age in revealing pathologies of brain function and obtaining brain health assessments in situations where MRI scans cannot be conducted. It also provides early evidence that GA-based modeling has the potential to help biomarker discovery and eventually revolutionize preventive medicine.