Lactones sesquiterpéniques et leurs dérivés : extraction, synthèse et études des relations structure-activité

Sesquiterpene lactones and their derivatives : extraction, synthesis and structure-activity relationship studies

• Auteur / Autrice : Thi Hang Au
• Direction : Giang Vo-Thanh, Thi Thu Ha Vu, Stéphanie Pethe
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 15/09/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay en cotutelle avec Viện hóa hoc công Nghiêp (Viet-Nam)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (Orsay, Essonne ; 2006-....) - National Key Laboratory Petrochemical and Refinery Technologies (Hanoï)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Chimie (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Laurent Salmon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Van Sung Tran, Jean-Pierre Bazureau, Van Hung Nguyen
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Van Sung Tran, Jean-Pierre Bazureau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Heck, Réaction de

Cytotoxines

Graphène

Addition de Michael

Mots clés libres

Lactone sesquiterpénique

Tagitinine C

Réaction d'addition de Michael

Couplage de Heck

Vinblastine

Activité cytotoxique

Sesquiterpene lactone

Tagitinin C

Michael addition reaction

Heck coupling

Vinblastine

Cytotoxic activity

Résumé

Ce travail porte sur la préparation de nouveaux dérivés de Tagitinine C et le dépôt de Tagitinine C et de Vinblastine sur du graphène. L'évaluation des activités biologiques de ces nouveaux composés a été étudiée. Dans la première partie de mon travail de thèse, nous avons décrit l'extraction et l'isolement de la Tagitinine C. La structure de la Tagitinine C a été confirmée par des méthodes d'analyse physico-chimique classique comme IR, RMN et MS. Ces données d'analyse sont les mêmes que celles rapportées dans la littérature. La pureté de la tagitinine C (95%) a été mesurée par analyse HPLC. Dans la deuxième partie, nous avons décrit pour la première fois la réaction d'addition de Michael hautement chimio-, régio- et stéréosélective d'amines, de phosphonates et de thiols à la Tagitinine C. Un bon rendement et une très haute sélectivité ont été observés dans des conditions réactionnelles douces. En utilisant une amine primaire, un phosphonate ou un thiol, seuls des adduits de Michael, résultant de l'addition au motif cétone α,β-insaturée ont été observés, tandis qu'une amine secondaire a réagi sur la sous-structure α-méthylène-γ-lactone de la Tagtinine C. Nous avons également décrit le premier exemple de réaction de couplage de Heck de la Tagitinine C avec iodoarènes conduisant à la formation des produits attendus avec un rendement modéré. Bien que nous n'ayons pas réussi à améliorer de manière significative la cytotoxicité de ces nouveaux adduits de Michael, néanmoins, les activités biologiques de ces composés restent dans le même ordre que la molécule mère Tagitinine C. De plus, les alcools aminés dérivés de la Tagitinine C ont présenté une solubilité accrue dans l’eau qui pourrait améliorer leur biodisponibilité et/ou leurs profils pharmacologiques. Dans la troisième partie de ce travail, nous avons rapporté le chargement de Tagitinine C sur des graphènes. Il a indiqué qu'il n'y a pas de TC chargée à base de graphène en utilisant une méthode de mélange simple. La Tagitinine C a été observée à la surface des graphènes après activation de la fonction carboxyle et fonctionnalisation des graphènes à l'aide de diamine. Les activités biologiques de ces composites ont été testées. Les graphènes n'améliorent aucune cytotoxicité de la Tagitinine C dans les composites Tagitinine C-graphène. Dans la dernière partie de ce projet, nous avons développé pour la première fois le chargement de la Vinblastine sur graphène afin de mieux comprendre l’influence sur des activités biologiques lors du chargement d'un médicament anticancéreux sur du graphène. Des informations sur la vinblastine ont été observées dans les composites GQDs-Vin. L'IC₅₀ des composites GQDs-Vin est inférieur à celui de Vin seul avec Hela (cellules de cancer du col de l'utérus), A549 (cellules épithéliales d'adénocarcinome pulmonaire humain), MCF-7 (cellules d'adénocarcinome du sein humain) et CCF-STTG1 (astrocytome cérébral humain), alors que la cytotoxicité des composites diminuait avec la cellule normale (Vero). Il n'y a pas de cytotoxicité de Vin avec des cellules de carcinome de l'estomac humain (HGC-27), mais dans les composites de GQDs-Vin, la CI₅₀ a diminué de la même manière que celle des GQD seuls. Il peut être indiqué l'effet synergique des points quantiques de vinblastine et de graphène dans leurs composites pour les cellules anticancéreuses. La CI₅₀ de GQDs-M-Vin présentait la cytotoxicité la plus élevée envers les cellules A549 avec une CI₅₀ de 1,57 ng/ml qui est au moins ≈ 6,3 fois inférieure à celle de Vin seul.

This work focused on the preparation of new Tagitinin C derivatives and loading of Tagitinin C and Vinblastine on graphene. Evaluation of biological activities of these new compounds were studied. In the first part of my PhD work, we described the extraction and isolation of Tagitinin C from T. diversifolia by fast extraction method using dichloromethane as solvent. The structure of isolated Tagitinin C was confirmed by physical-chemical analysis methods such as FTIR, 1H-NMR, 13C-NMR (COSY, HSQC, HMBC) and ESI-mass spectrometry method. These analysis data are the same with that reported in literature. The 95% purity of Tagitinin C was measured by HPLC analysis. In the second part, we have described for the first time the highly chemo-, regio- and stereoselective Michael addition reaction of amines, phosphonates and thiols to Tagitinin C. Good yield and very high selectivity was observed under mild reaction conditions. Using a primary amine, a phosphonate or a thiol, only Michael adducts, resulting from addition to α, β-unsaturated ketone motif was observed, while a secondary amine reacted on α-methylene-γ-lactone substructure of Tagitinin C. We have also described the first example of Heck coupling reaction of Tagitinin C with iodoarenes. These reactions worked without complication leading to the formation of expected products in moderate yield. Some optimization should be performed to increase yield and substrate scope could be studied. Although, we did not manage to improve significantly the cytotoxicity of these new Michael adducts, nevertheless, the biological activities of the compounds remain in the same order than the parent molecule Tagitinin C. Moreover, amino alcohols derived from Tagitinin C presented an enhanced solubility in water that could improve their bioavailability and/or their pharmacological profiles.In the third part of this work, we have reported the loading of Tagitinin C on graphenes. It indicated that there is no loaded TC based--graphene by using a simple mixing method. The Tagitinin C was observed on the surface of graphenes after activation of carboxyl function and functionalization of graphenes using diamine. Biological activities of these composites were tested to compare with TC alone. Graphenes (graphene quantum dots and graphene oxide) do not improve any cytotoxicity of Tagitinin C in Tagitinin C-graphene composites. In the last part of this project, we have developed for the first time Vinblastine loaded on graphene quantum dots in order to better understand the effects on biological activities when loading an anticancer drug on graphene. Vinblastine information was observed in the GQDs-Vin composites. The IC₅₀ of GQDs-Vin composites is lower than that of Vin alone with Hela (Cervical cancer cells), A549 (Human lung adenocarcinoma epithelial cells), MCF-7 (Human breast adenocarcinoma cells) and CCF-STTG1 (Human Brain Astrocytoma), whereas the cytotoxicity of the composites decreased with normal cell (Vero). There is no cytotoxicity of Vin with Human Stomach carcinoma cell (HGC-27), but in the composites of GQDs-Vin, the IC₅₀ decreased as the same with that of GQDs alone. It may be indicated the synergistic effect of vinblastine and graphene quantum dots in theirs composites for anticancer cell. The IC₅₀ of GQDs-M-Vin exhibited the highest cytotoxicity toward A549 cell with an IC₅₀ of 1.57 ng/ml which is at least ≈ 6.3-fold lower than that of Vin alone.