Etude des dérégulations du métabolisme et du rôle de la sous unité NF-kB RelB dans les lymphomes diffus à grandes cellules B

Overcoming drug resistance in diffuse large b-cell lymphoma by targeting cell metabolism and the alternative NF-kB pathway

• Auteur / Autrice : Stéphanie Nuan-Aliman
• Direction : Véronique Baud, Catherine Thieblemont
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Oncogenèse
• Date : Soutenance le 07/12/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : OncokappaB NF-KAPPAB, différentiation et cancer (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Jérôme Tamburini-Bonnefoy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Tamburini-Bonnefoy, Emmanuel Dejardin, Pierre Sujobert, Isabelle Martins
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Emmanuel Dejardin, Pierre Sujobert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Survie cellulaire

Carcinogenèse

Facteur de transcription NF-κB

Métabolisme

Lymphome diffus à grandes cellules B

Mots clés libres

RelB

NF-kB

Métabolisme

Tumorigenèse

Survie

LDGCB

RelB

NF-kB

Metabolism

Tumorigenesis

Survival

DLBCL

Résumé

Le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) est le lymphome non-hodgkinien agressif le plus commun et qui présente des anomalies récurrentes de régulateurs de la voie canonique de NF-kB. Cette famille de facteur de transcription régule plusieurs processus biologiques tels que la croissance cellulaire, l'apoptose, le développement tumoral, les réponses immune et inflammatoire. Certaines évidences démontrent une altération de plusieurs voies métaboliques dans les cellules cancéreuses et les LDGCB ont été démontrés comme étant métaboliquement très actifs. Par ailleurs, la voie canonique de NF-kB joue un rôle crucial dans le contrôle de la reprogrammation métabolique dans les cancers. Cependant, l'implication et la fonction de la voie alternative de NF-kB, dont le principal acteur est RelB, concernant le développement des LDGCB dans ce contexte métabolique reste encore inconnues. Dans cette étude, nous avons mis en évidence une activité de liaison à l'ADN fréquente et constitutive de RelB à la fois dans les sous-types ABC et GCB de patients atteints de LDGCB, ceci étant associé à un faible pronostic, et également un rôle anti-apoptotique de RelB en réponse à un stress génotoxique. D'autre part, nous avons démontré que la combinaison de drogues ciblant le métabolisme réduisait la survie des cellules de LDGCB, indépendamment de leurs caractéristiques génétiques et moléculaires. De plus, nous avons observé que RelB exerce son rôle de protecteur de mort cellulaire lors de dérégulations métaboliques probablement via le contrôle de l'expression de cIAP2 entre autre. Finalement, l'ensemble de ces résultats permet d'envisager un rôle de RelB en tant que biomarqueur pronostic important et met donc en évidence l'intérêt de considérer l'impact de cette sous-unité dans l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques afin d'apporter un bénéfice clinique au patients atteints de LDGCB.

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common aggressive Non-Hodgkin lymphoma (NHL) and presents recurrent abnormalities in regulators of the canonical NF-kB pathway. This transcription factor family regulates several biological processes including cell growth, apoptosis, tumor development, inflammatory and immune responses. Some evidences support an alteration of many metabolic pathways in cancer cells and DLBCL has been shown to be metabolically very active. Besides, NF-kB canonical pathway plays a crucial role in governing cancer metabolic reprogramming. Nevertheless, the contribution and the function of NF-kB alternative pathway, whose main actor is RelB, to DLBCL pathogenesis in this metabolic context remain elusive. Here, we demonstrate a frequent constitutive RelB DNA binding activity in both ABC and GCB subtypes DLBCL patients, associated with poorer patient outcome and anti-apoptotic role of RelB upon genotoxic stress. Further, we revealed that combining anti-metabolic drugs affects negatively DLBCL cell survival regardless of their genetic and molecular characteristics. Moreover, we observed that RelB has also a protective role under metabolic deregulations probably by controlling cIAP2 expression. Collectively, our findings indicate that RelB could be an important prognosis biomarker and should be considered in the development of new therapeutic strategies for a beneficial clinical outcome of DLBCL patients.