Dissection aortique et fragilité pariétale : de la clinique au modèle expérimental, nouvelles approches thérapeutiques

Aortic dissection and wall weakness : from clinical observation to preclinical model, new therapeutic approaches

• Auteur / Autrice : Quentin Pellenc
• Direction : Guillaume Jondeau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance le 08/12/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de recherche vasculaire translationnelle (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Fabien Koskas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabien Koskas, Xavier Berard, Raphaël Coscas, Stéphane Zuily
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Xavier Berard, Raphaël Coscas

Mots clés

Mots clés contrôlés

Myocytes du muscle lisse

Marfan, Syndrome de

Matrice extracellulaire

Physiopathologie

Dissection aortique

Mots clés libres

Dissection aortique

Modèle expérimental

Syndrome de Marfan

Matrice extracellulaire

Cellule musculaire lisse

Aortic dissection

Experimental model

Marfan syndrome

Extracellular matrix

Smooth muscle cell

Résumé

La physiopathologie de la dissection aortique (DA) est complexe et les phénomènes qui aboutissent à la création d'une déchirure intimale sont pour l'instant incertains. La dissection implique une atteinte de la matrice extracellulaire (MEC) ainsi qu'un dysfonctionnement de la mécanotransduction de la cellule musculaire lisse (CML). Plusieurs pathologies génétiques humaines sont caractérisées par une atteinte d'un de ces deux mécanismes. Peu de modèles expérimentaux ont été mis au point pour explorer la conjonction de ces deux phénomènes afin d'essayer de reproduire au plus près la pathologie humaine. Dans une première partie, nous détaillerons l'atteinte pariétale dans un modèle humain de fragilité pariétale et de dissection : le syndrome de Marfan. Dans une seconde partie, nous décrirons un nouveau modèle expérimental murin de DA. Dans une troisième partie nous explorerons de nouvelles thérapeutiques précliniques et cliniques basées sur la diminution de la fibrinolyse pariétale. La description de la fragilité pariétale dans le syndrome de Marfan a permis de mettre en évidence une sous population de patients au phénotype cardiovasculaire sévère présentant notamment des anévrismes périphériques et un risque élevé de DA. Sensibilisés à la sévérité de l'atteinte pariétales dans cette maladie, nous avons proposé de nouvelles modalités techniques de réalisation du traitement endovasculaire des DA chez les patients atteint du syndrome de Marfan. Notre nouveau modèle expérimental basée sur une atteinte chimique de la MEC associée à une décompaction pariétale a permis d'induire une majoration de la dilatation aortique, une aggravation de la présentation clinique, et de reproduire de façon fidèle les caractéristiques histologiques des DA humaines. Enfin, l'inhibition de la fibrinolyse intrapariétale semble être une voie potentiellement intéressante pour freiner l'évolution de la dilatation sur ce modèle, étayant ainsi l'efficacité des techniques endovasculaire d'exclusion du faux chenal des DA humaines. Les connaissances sur l'atteinte pariétale artérielle dans le syndrome de Marfan ne cessent d'évoluer et permettent d'orienter les thérapeutiques endovasculaires. L'utilisation du nouveau modèle expérimental de DA par altération de la MEC et de la mécanotransduction pourra permettre de tester de nouvelles voies thérapeutiques.

The physiopathology of aortic dissection (AD) is complex and the phenomena that result in the creation of an intimal tear remains unclear. The dissection involves extracellular matrix (ECM) damages as well as dysfunction of smooth muscle cell (SMC) mechanotransduction. Several human genetic pathologies are characterized by impairment of one of these two mechanisms. Experimental models have been developed to explore these phenomena and try to reproduce human pathology as closely as possible. In the first part, we will detail the arterial wall damage in a human model of parietal fragility and dissection, the Marfan syndrome and how aortic endovascular repair has been changed consequently. In a second part, we will describe a new experimental murine model of DA based on mechanotransduction disturbance. In a third part we will explore new preclinical and clinical therapies based on the reduction of parietal fibrinolysis. The description of arterial wall fragility in Marfan syndrome allowed us to highlight a subpopulation of patients with a severe cardiovascular phenotype presenting in particular peripheral aneurysms and a high risk of AD. Aware of the severity of the arterial damage in this disease, we proposed a modified technical protocol for endovascular repair of AD in patients with Marfan syndrome. Our new experimental model based on chemical impairment of ECM associated with aortic wall decompaction increased aortic dilation, worsened aortic clinical presentation and reproduced histological features of human AD. Finally, the inhibition of intraparietal fibrinolysis appears to be a potentially interesting pathway to slow the progression of aortic dilation, this being supported by endovascular false-lumen exclusion techniques of human AD. Knowledge on arterial wall involvement in Marfan syndrome continues to evolve and guides endovascular therapies. The use of the new experimental model of AD by alteration of ECM and mechanotransduction could allow new therapeutic approaches testing.