Évaluation d'un nouveau ligament synthétique résorbable bioactif utilisable dans le cadre du traitement des ruptures du ligament croisé antérieur par reconstruction combinée à la préservation des reliquats du ligament natif. Étude dans deux modèles précliniques chez le rat et la brebis.

Evaluation of a new biodegradable and bioactive synthetic ligament for the treatment of anterior cruciate ligament ruptures with remnants-preserving reconstruction. Study through two preclinical surgical models in the rat and the sheep.

• Auteur / Autrice : Emeline Maurice
• Direction : Véronique Viateau, Mathieu Manassero
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biothérapies et biotechnologies
• Date : Soutenance le 17/12/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Bioingénierie et Biomécanique Ostéo-articulaires (B2OA) (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Gauthier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Viateau, Mathieu Manassero, Olivier Gauthier, David Mitton, Esther Potier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Olivier Gauthier, David Mitton

Mots clés

Mots clés contrôlés

Implant résorbable

Ligament croisé antérieur

Modèles animaux

Brebis

Poly (epsilon-caprolactone)

Ligaments artificiels

Mots clés libres

Ligament croisé antérieur

Ligament synthétique

Polystyrène sulfonate de sodium (pNASS)

Polycaprolactone

Modèle animal

Résorbable

Bioactif

Fonctionnalisation

Reconstruction avec préservation des reliquats ligamentaires

Anterior cruciate ligament

Synthetic ligament

PolyNaSS

Polycaprolactone

Animal model

Absorbable

Bioactive

Functionalization

Anterior cruciate ligament remnants-preserving reconstruction

Résumé

La rupture du ligament croisé antérieur (LCA) est une affection fréquemment rencontrée en chirurgie orthopédique. Les pratiques thérapeutiques actuelles, qui consistent en son remplacement par une autogreffe tendineuse après exérèse complète des reliquats ligamentaires, se heurtent à des résultats occasionnellement décevants en termes de récupération fonctionnelle, imputés à la morbidité liée au prélèvement de l'autogreffe et à la non-préservation des restes du LCA. Les nouvelles pistes de recherche se penchent ainsi sur la préservation des reliquats du ligament croisé, leur suture lorsqu'elle est possible, et l'utilisation d'un échafaudage pour guider la régénération tissulaire et maintenir la stabilité de l'articulation pendant la cicatrisation du ligament. Ce projet propose ainsi de développer et d'évaluer un nouveau ligament synthétique fabriqué en polycaprolactone résorbable, fonctionnalisée par greffage de polyNaSS, utilisable en tant qu'échafaudage lors de ruptures fraîches du LCA. Cette évaluation a été réalisée au travers de deux modèles précliniques définis chez le rat et la brebis. Ainsi, ce travail a porté dans un premier temps sur la mise au point d'un modèle préclinique pertinent de reconstruction ligamentaire avec préservation des reliquats du LCA chez le rat ; ce modèle a permis de documenter les bénéfices apportés par cette technique sur les lésions cartilagineuses, l'inflammation des membranes synoviales, le gonflement articulaire et la microarchitecture des reliquats de LCA des grassets opérés, en comparaison à une absence de reconstruction. L'évaluation du ligament synthétique fonctionnalisé, adapté au format du rat, a été effectuée dans ce modèle dans un deuxième temps. Elle visait à en apporter la preuve du concept sur les plans de sa biocompatibilité, de sa biofonctionnalité et de sa bioactivité, au travers d'études histologiques, tomodensitométriques, d'imagerie à résonance magnétique, et de biologie moléculaire, menées sur les parties intra-articulaire et intra-osseuses du ligament synthétique après 12 semaines d'implantation, en le comparant à l'autogreffe et à son équivalent non greffé. Le ligament synthétique greffé s'est avéré aussi performant que l'autogreffe sur le plan fonctionnel et a conduit à de meilleurs résultats que celle-ci sur l'inflammation des membranes synoviales, l'épaississement des capsules articulaires, ainsi que sur la néoformation osseuse au sein des tunnels osseux fémoraux. Les bénéfices du greffage par rapport à la PCL non greffée se sont révélés, au travers de cette évaluation, sur les lésions cartilagineuses et le gonflement articulaire, et ils ont été suspectés sur le taux de rupture. Le ligament synthétique, fonctionnalisé ou non, adapté au format brebis avec l'architecture de la prothèse ligamentaire LARS TM, a ensuite été implanté dans un modèle de reconstruction avec préservation des reliquats ligamentaires dans cette espèce, au sein duquel il a fait l'objet d'études similaires à celles menées chez le rat. Le ligament en PCL, qu'il soit greffé ou non, a permis d'aboutir à une régénération macroscopique du LCA natif après 12 semaines d'implantation, avec un bénéfice significatif du greffage sur la colonisation de l'échafaudage synthétique et l'architecture des reliquats de LCA, et un bénéfice suspecté sur le taux de rupture et la néoformation osseuse du tunnel tibial en partie proximale. L'impact du greffage sur les propriétés mécaniques de la reconstruction avec le ligament synthétique doit être confirmé par des études biomécaniques à 3 mois (en cours de réalisation) et à 12 mois postopératoires chez la brebis avant d'en envisager l'application en situation clinique.

Anterior cruciate ligament (ACL) rupture is a frequently encountered condition in orthopedic surgery. Current therapeutic strategies, which consist in replacing the torn ACL with a tendinous autograft after complete excision of its remnants, is still facing limits in terms of functional recovery and morbidity, attributed to the autograft harvesting and to the non-preservation of the ACL remnants. New avenues of research are thus looking at the preservation of the torn ACL remnants and the use of a scaffold to guide the tissue regeneration and to maintain the stability of the joint during ligament healing. This project therefore proposed to evaluate a new synthetic ligament made of absorbable polycaprolactone, functionalized by polyNaSS grafting, which can be used as a scaffold in remnants-preserving reconstruction of acute ACL tears. This evaluation was carried out through two preclinical models defined in rats and sheep. This work initially focused on the establishment of a relevant preclinical model of remnants-preserving ACL reconstruction in rat, which enabled to document the benefits provided by this technique compared to an absence of reconstruction following ACL transection on cartilage lesions, synovitis, joint swelling and on the microarchitecture of ACL remnants of operated knees, in comparison to isolated transection without reconstruction.The evaluation of the synthetic ligament, prototyped for rat dimensions, was carried out secondly in this model. It aimed at providing the proof of concept in terms of its biocompatibility, biofunctionality and bioactivity, through histology, tomodensitometry, magnetic resonance imaging, and molecular biology studies, carried out on the intra-articular and intra-osseous parts of the synthetic ligament, after 12 weeks of implantation, by comparing it to the autograft and to non-grafted counterpart. The grafted synthetic ligament has been shown to be as efficient as the autograft on the functional plane, and has led to better results on synovitis, thickening of articular capsules, as well as on new bone formation within the femoral bone tunnels. The benefits of grafting over non-grafted PCL were revealed, through this evaluation, on cartilage damage, joint swelling, and were suspected on the rupture rate.The grafted and non-grafted synthetic ligaments, sized for a use in sheep, and reproducing the LARS TM design, were subsequently implanted in a remnants-preserving ACL reconstruction model in this species, in which studies similar to those carried out in the rat were lead. Both PCL ligaments (grafted or non-grafted), lead to a macroscopic regeneration of the native ACL, with a significant benefit of the grafting on the intra-articular colonization of the synthetic scaffold and the architecture of the ACL remnants, and a suspected benefit on the rupture rate and bone neoformation into the proximal part of the tibial tunnel. Biomechanical studies must now be performed in the same sheep model after 3 (under investigation) and 12 months implantation periods to confirm the benefits of grafting before translating the technique into clinical setting.