Naissance par césarienne en cas de prématurité : impact sur le cerveau en développement ?

Preterm birth by cesarean section : impact on brain development ?

• Auteur / Autrice : Cécile Morin
• Direction : Pierre Gressens
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Développement
• Date : Soutenance le 25/10/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies neurodéveloppementales et neurovasculaires (Paris ; 2005-....)
• Jury : Président / Présidente : Alexandra Benachi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alexandra Benachi, Hélène Boudin, François Vialard, Cindy Bokobza
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Hélène Boudin, François Vialard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Flore intestinale

Développement neurologique

Accouchement prématuré

Neuro-inflammation

Césarienne

Mots clés libres

Mode d'accouchement

Neuro-inflammation

Prématurité

Développement cérébral

Microbiote intestinal

Mode of delivery

Neuro-inflammation

Prematurity

Brain development

Gut microbiota

Résumé

La prématurité (avant 37 semaines d'aménorrhée) représente 1 naissance sur 10 dans le monde. En France, le taux de césarienne s’élève à 30% en cas de prématurité du fait du nombre élevé de présentation du siège, de pathologies maternelles, retard de croissance ou de crainte du «traumatisme» de l’accouchement par les obstétriciens. Plusieurs études de cohortes montrent un risque augmenté de trouble de l'attention et du spectre autistique en cas de naissance par césarienne. Un des processus physiopathologiques des troubles du neuro-développement est le processus de neuro-inflammation par activation microgliale. Dans un contexte inflammatoire, la microglie s’active et participe à la libération de cytokines pro-inflammatoires induisant une toxicité du parenchyme cérébral. Des lésions de la substance blanche et/ou grise s’en suivent et sont responsables de troubles plus ou moins sévères du neuro-développement. Des recherches récentes ont mis en évidence l’impact du microbiote intestinal sur le cerveau en développement et le comportement. Lors d’une naissance par césarienne, on observe un déséquilibre du microbiote intestinal du fait de l’absence de colonisation du tube digestif par les germes de la flore vaginale maternelle. Cette dysbiose perdurerait dans le temps et aurait un impact sur le cerveau en développement et la neuro-inflammation par l’intermédiaire de l’axe intestin-cerveau. Une naissance prématurée étant très souvent associée à un contexte d’inflammation materno-fœtale, le laboratoire a développé un modèle murin mimant les lésions cérébrales retrouvées chez le prématuré humain par injection de cytokine pro-inflammatoire de P1 à P5 (jours post-nataux). A ce stade, le développement du cerveau murin correspond au troisième trimestre de grossesse chez l’homme. Afin d’étudier l’impact de la voie d’accouchement sur la neuro-inflammation, les lésions secondaires associées (myélinisation), et le comportement nous avons développé deux modèles : un modèle chirurgical par césarienne et un modèle pharmacologique de déclenchement de l’accouchement par RU 486. Nous avons ainsi observé des modifications du comportement ainsi que des différences significatives de diversité et de composition du microbiote intestinal dans les groupes césarienne ± IL-1β. Nous avons également observé une augmentation significative de l’activation microgliale intialement provoquée par l’IL-1β chez les souris nées par césarienne avec une diminution de la myélinisation à P22 dans ce même groupe. Enfin, l’analyse du Peptidoglycan, un des acteurs de l’axe intestin-cerveau montrait une diminution significative de ses récepteurs dans le cortex cérébral à P22 en cas de césarienne. Ces résultats montrent l’impact d’une naissance par césarienne en cas de prématurité sur le cerveau en développement et renforcent l’hypothèse d’un rôle primordial de l’axe intestin-cerveau.

Preterm birth (before 37 weeks of gestation) represent 10% of birth. In France, cesarean section rate is around 30% in case of preterm birth. This high rate results from an important part of breech presentation, growth restriction, medically induced preterm birth for maternal or fetal reason. There is also an obstetrician fear of a “vaginal delivery injury”. Many recent cohort studies have highlighted a significant association between c-section birth and risk of attention deficit or autism spectrum disorders. One of the well-known physiopathological process of neurodevelopmental disorder is neuro-inflammation by microglial activation. Inflammatory context provoke microglial activation and the release of pro-inflammatory cytokines involving in white and grey matter injury. These brain lesions are responsible of neurodevelopmental disorders. Recent research has highlighted how gut microbiota could affect brain development and behavior. Many factors in early life such as the mode of delivery or preterm birth could lead to disturbance in the assembly and maturation of gut microbiota. In case of c-section birth, alteration of gut microbiota is observed, due to the absence of gut colonization by maternal vaginal microbiota. These dysbiosis could remain in the time and could have an impact on neuro-inflammation and brain development by the gut-brain axis. Preterm brith usually occurs in a maternal-fetal inflammatory context, therefore our laboratory developed a murin model of brain diseases founded in human preterm child. In order to model peripheral inflammation, we injected intraperitoneally (i.p.) twice day from P1 to P5 with recombinant mouse IL-1β. This time period corresponding to the third trimester of human pregnancy. In order to study the impact of mode of delivery on neuro-inflammation, secondary associated lesions and behavior, we developed two models : one surgical model by cesarean section and one pharmacological model of induced labor by RU486. We observed modifications of behavior as well as changes of diversity and composition of gut microbiota in c-section ± IL-1β group. We observed an increased microglial activation initially due to IL-1β in case of c-section birth and a significant reduction of myelination in this group. The analysis of Peptidoglycan, one of the actors of gut-brain axis showed a significant reduction of its receptors in the cortex at P22 in case of c-section birth. These results highlight the impact of the c-section delivery on the brain development in case of prematurity and support the assumption of a brain-gut-axis essential role.