Et si l'appendice prolongeait la vie ?

Does the appendix confer a longer lifespan ?

• Auteur / Autrice : Maxime Collard
• Direction : Eric Ogier-Denis, Yves Panis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance le 22/10/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche sur l'inflammation (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Valérie Paradis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Paradis, Sophie Thenet, Fabien Milliat, Jérémie Lefèvre, Bertille Marquet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Thenet, Fabien Milliat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Longévité

Lymphocytes T

immunologie

Appendicite

Appendicectomie

Tumeurs colorectales

Rectocolite hémorragique

Mots clés libres

Éducation immunitaire

Mortalité extrinsèque

Ulcerative colitis

Colorectal cancer

T-Cell

Immune education

Appendectomy

Appendicitis

Longevity

Extrinsic mortality

Résumé

Des travaux récents ont révélé que la réalisation d'une appendicectomie chez les patients atteints d'une rectocolite hémorragique (RCH) pourrait être un traitement efficace de l'inflammation colorectale chronique. Certaines études ont cependant démontré une augmentation significative du risque de cancer colorectal associé à la colite (CCR-AC) après appendicectomie ; ces deux conséquences de l'appendicectomie se confrontent au dogme actuel considérant que le risque de CCR-AC est proportionnel à l'intensité et à l'étendue de la RCH. Le mécanisme cellulaire impliqué dans ce sur-risque de CCR-AC lié à l'appendicectomie n'a jamais été exploré. Sur un modèle murin de CCR-AC, nous montrons que le patch caecal (équivalent fonctionnel de l'appendice) est un lieu d'éducation des lymphocytes T et que l'ablation de cette structure immunitaire conduit à la perte de l'immunosurveillance contre le CCR-AC. En revanche, l'induction d'une néo-appendicite ou la thérapie cellulaire par injection de lymphocytes T-CD8+ éduqués au cours d'une néo-appendicite protègent contre le CCR-AC et confirment le rôle essentiel de l'appendice dans l'immunosurveillance anti-tumorale de ce cancer. Les explorations immunohistochimiques conduites chez l'Homme ont corroboré ces résultats expérimentaux en mettant en évidence une diminution significative de la densité intra-tumorale en lymphocytes T et T-CD8 dans le CCR-AC chez des patients atteints de RCH avec un antécédent d'appendicectomie. Ce travail apporte des connaissances nouvelles sur la fonction immunitaire de l'appendice et interroge sur l'innocuité d'une appendicectomie comme traitement de la RCH. Face à cet effet bénéfique de l'appendice sur le CCR-AC, nous nous sommes posés la question de savoir si la fonction d'éducation immunitaire de l'appendice et ses conséquences sur l'organisme pouvaient avoir une influence plus générale sur l'histoire évolutive des espèces. Au cours de l'évolution il est postulé que la sénescence d'une espèce est modelée par le taux de mortalité extrinsèque (prédation, maladie infectieuse') et que la probabilité de survie est allongée lorsque la mortalité extrinsèque diminue. Selon ce postulat, nous avons émis l'hypothèse que l'appendice pourrait retarder la sénescence en diminuant la mortalité extrinsèque et par voie de conséquence aurait un impact sur la longévité des espèces sélectionnées au cours de l'évolution. À partir d'une analyse statistique portant sur 258 espèces de mammifères, dont 39 avec un appendice et 219 sans appendice, et en intégrant l'interdépendance évolutive des espèces, nous démontrons que la longévité des espèces avec un appendice est significativement augmentée. De plus, nous mettons en évidence que durant l'histoire évolutive des mammifères, l'appendice est apparu au moins 16 fois et a secondairement disparu une fois seulement. Cette asymétrie évolutive en faveur du gain de la structure suggère que la présence de l'appendice confère un avantage évolutif au regard de la sélection naturelle. L'ensemble de ces travaux renforce l'idée que l'appendice n'est pas un vestige évolutif, mais bien une structure fonctionnelle positivement sélectionnée au cours de l'histoire évolutive et que les conséquences de la perte de sa ou ses fonctions suite à une appendicectomie doivent être considérées avec une attention toute particulière.

Recent works have revealed that performing an appendectomy in patients with ulcerative colitis (UC) may be an effective treatment for chronic colorectal inflammation. However, some studies have also shown a significant increase in the risk of colitis-associated colorectal cancer (CA-CRC) after appendectomy; these two implications of appendectomy undermine the current dogma according to which the risk of CA-CRC is proportional to the intensity and extent of UC. The cellular mechanism involved in this appendectomy-related excess risk of CA-CRC has never been explored. In a mouse model of CA-CRC, we show that the caecal patch (functional equivalent of the appendix in mouse) is a site of T-cell education and that removal of this immune structure leads to loss of immunosurveillance against CA-CRC. In contrast, induction of neo-appendicitis or cell therapy by injection of educated CD8+ T cells during neo-appendicitis prevent CA-CRC and confirm the essential role of the appendix in the anti-tumor immunosurveillance of this cancer. Immunohistochemical explorations conducted in humans have corroborated these experimental results by demonstrating a significant decrease in the intra-tumoral density of T and T-CD8 lymphocytes in CA-CRC in UC patients with a history of appendectomy. This work provides new knowledge on the immune function of the appendix and questions the safety of appendectomy as a treatment for UC.In view of this beneficial effect of the appendix on CA-CRC, we wondered whether the immune education function of the appendix and its consequences on the organism could have a more general influence on the evolutionary history of species. During the history of evolution, it is assumed that the senescence of a species is shaped by the rate of extrinsic mortality (predation, infectious disease...) and that the probability of survival is lengthened when extrinsic mortality is reduced. Based on this assumption, we hypothesized that the appendix could delay senescence by decreasing extrinsic mortality and consequently would have an impact on the longevity of species selected during their evolution. From a statistical analysis of 258 mammalian species, including 39 with an appendix and 219 without, and by integrating the evolutionary interdependence of species, we demonstrate that the longevity of species with an appendix is significantly greater. Furthermore, we highlight that during the evolutionary history of mammals, the appendix appeared at least 16 times and secondarily disappeared only once. This evolutionary asymmetry in favor of the structure's gain suggests that the presence of the appendix confers an evolutionary advantage in relation to natural selection. Taken together, this work reinforces the idea that the appendix is not an evolutionary vestige, but a functional structure positively selected during evolutionary history and that the consequences of the loss of its function(s) following appendectomy should be carefully considered.