Dynamique de la lymphopoïèse humaine au cours du développement et du vieillissement : aux origines de l’immunité adaptative

Dynamics of human lymphopoiesis during development and aging : the origins of adaptive immunity

• Auteur / Autrice : Seydou Keita
• Direction : Bruno Canque
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie
• Date : Soutenance le 21/09/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie humaine, physiopathologie & immunothérapie (Paris ; 2009-2024)
• Jury : Président / Présidente : Vahid Asnafi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vahid Asnafi, Ana Cumano, Thierry Jaffredo, Rima Haddad, Fabien Guimiot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ana Cumano, Thierry Jaffredo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunité acquise

Développement humain

immunologie

Progéniteurs lymphoïdes

physiologie

Lymphopoïèse

Mots clés libres

Lymphopoïèse humaine

Progéniteurs lymphoïdes précoces

Progéniteurs fœtaux vs adultes

Horloge de développement

Human lymphopoiesis

Early lymphoid progenitors

Fetal vs adult progéniteurs

Development clock

Résumé

La recherche de changements liés à l'ontogénie a longtemps été entravée par le manque de définition immunophénotypique et fonctionnelle unifiée des progéniteurs lymphoïdes humains. L'observation majeur dans le domaine a émergé il y a trois décennies avec l'identification d'une sous-population de CD45RA+CD10+ à restrieinte lymphoïde dans la Moelle adulte (Galy et al., 1995). Des études ultérieures réalisées sur les HPC CD45RA+CD10+ du sang de cordon ombilical ont confirmé leur restriction lymphoïde mais ont soulevé des doutes quant à leur statut de développement/différenciation et leur fonction biologique, depuis, selon les auteurs, cette population était alors qualifiée de progéniteurs « multilymphoïdes » (MLP) (Doulatov et al., 2010) ou de progéniteurs postnatals colonisant le thymus (Lavaert et al., 2020 ; Six et al., 2007). La situation était encore compliquée par le fait qu'en plus, des ETP CD7+ (Haddad et al., 2004 ; Haddad et al., 2006), une autre population de MLP CD38loCD7+ (Hao et al., 2001 ; Hoebeke et al., 2007) a été décrite dans le sang néonatal, ainsi que par l'observation que les sous-populations lymphoïdes CD7+ et CD10+ suivent une cinétique opposée à travers l'ontogénie, ce qui suggère qu'ils pourraient correspondre respectivement aux sous-ensembles foetaux et postnatals. Pour pallier les insuffisances des études sur les progéniteurs lymphoïdes circulants néonatals qui ne permettent pas une délimitation précise des trajectoires développementales sous-jacentes aux relations de lignées, notre groupe a développé une approche originale de modélisation de l'hématopoïèse foetale humaine chez des souris immunodéficientes (Alhaj Hussen et al. et al., 2012). Cela a conduit à découvrir que la lymphopoïèse humaine présente une architecture bipartite provenant de populations distinctes de progéniteurs lymphoïdes précoces (ELP) CD127- ou CD127+, chacun subissant une diversification en aval en précurseurs spécifiés par la lignée CD7+ T-NK/ILC- ou CD7-B. Dans mon travail de recherche doctorale, nous avons tenté de réconcilier le modèle d'organisation lymphoïde à deux familles avec le paradigme CD7 versus CD10 basé sur l'ontogenèse. Sur la base d'une analyse combinée des changements dépendants de l'âge, de l'architecture lymphoïde et du potentiel chez les donneurs entre 13 semaines de développement et de 87 ans, nous démontrons que malgré la préservation de l'architecture bipartite canonique, la transition fœtale à postnatale est associée à un biais majeur dans la lymphopoïèse vers les ELP CD127+ et la production de cellules B, et que ces changements dans les schémas de production de lymphocytes sont associés à un changement immunophénotypique de CD7 à CD10 des progéniteurs lymphoïdes postnatals. Plus important encore, nous apportons la preuve que cette transition est contrôlée au niveau des HSC par une horloge de développement non décrite auparavant. Dans la mesure où ils démontrent que le déclin du potentiel des cellules T est programmé au niveau du développement, nos résultats ont des implications importantes pour comprendre l'établissement et le maintien de l'immunité adaptative chez l'homme.

The search for ontogeny-related changes has long been hampered by the lack of unified immunophenotypic and functional definition of human lymphoid progenitors. The prevailing view in the field has emerged three decades ago with the identification of a minor subset of lymphoid-restricted CD45RA+CD10+ HPCs in the adult BM (Galy et al., 1995). Subsequent studies performed on the CD45RA+CD10+ HPCs from the umbilical cord blood confirmed their lymphoid restriction but raised doubts as to their development/differentiation status and biological function since, depending on the authors, this population was then referred to as ''multilymphoid'' progenitors (MLPs) (Doulatov et al., 2010) or as postnatal thymus-seeding progenitors (Lavaert et al., 2020; Six et al., 2007). The situation is further complicated by the fact that, beside previously described CD7+ ETPs (Haddad et al., 2004; Haddad et al., 2006), another population of CD38loCD7+ MLPs (Hao et al., 2001; Hoebeke et al., 2007) has been described in the neonatal blood, as well as by the observation that the CD7+ and CD10+ lymphoid subsets follow opposite kinetics across ontogeny which suggests that they might correspond respectively to fetal and postnatal subsets. To overcome the shortcomings of studies on neonatal circulating lymphoid progenitors that do not allow a precise delineation of the underlying developmental trajectories lineage relationships our group has developed an original modeling approach of human fetal hematopoiesis in immunodeficient mice (Alhaj Hussen et al., 2017; Parietti et al., 2012). This led to finding human lymphopoiesis displays a bipartite architecture stemming from distinct populations of CD127- or CD127+ early lymphoid progenitors (ELPs) each undergoing downstream diversification into either CD7+ T-NK/ILC- or CD7- B lineage-specified precursors. In my doctoral research work, we attempted to reconcile the two-family model lymphoid organization with the ontogeny-based CD7 versus CD10 paradigm. Based on combined analysis of age-dependent changes in lymphoid architecture and potential in donors between 13 PCW and the age of 87 years, we demonstrate that despite preservation of the canonical bipartite architecture, the fetal to postnatal transition is associated with a major bias in lymphopoiesis toward the CD127+ ELPs and subsequent production of B cells, and that these changes in lymphocyte production patterns are associated with a CD7 to CD10 immunophenotypic shift of postnatal lymphoid progenitors. Most importantly, we provide evidence that this transition is controlled at the level of HSCs by a previously undescribed development clock. Inasmuch as they demonstrate the decline in T cell potential is developmentally programmed, our results have important implications for understanding establishment and maintenance of adaptative immunity in humans.