Etude du rôle des interactions entre microtubules et noyau dans la régulation de la différenciation des cellules souches hématopoïétiques humaines

Investigation of the role of microtubule-nucleus interactions in the regulation of human hematopoietic stem cell differentiation

• Auteur / Autrice : Guntulu Gökçe Agsu
• Direction : Manuel Théry, Emmanuelle Fabre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie
• Date : Soutenance le 26/11/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie humaine, physiopathologie & immunothérapie (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Karl Balabanian
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Karl Balabanian, Marie-Hélène Verlhac, Alexis J. Lomakin, Michèle Goodhardt, Verena Ruprecht, Sara A. Wickström
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marie-Hélène Verlhac, Alexis J. Lomakin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Enveloppe nucléaire

Chromatine

Cytosquelette

Transduction du signal cellulaire

Cellules souches hématopoïétiques

Mots clés libres

Cellules souches hématopoïétiques

Mécanotransduction

Cytosquelette

Envelope nucléaire

Architecture de la chromatine

Hematopoietic stem cells

Mechanotransduction

Cytoskeleton

Nuclear envelope

Chromatine architecture

Résumé

À la fois capable de s'auto-renouveler et de se dupliquer, les cellules souches hématopoïétiques (CSH) jouent un rôle fondamental pour l'hématopoïèse ce qui nécessite un mécanisme de différenciation précisément contrôlé. Tout échec de l'hématopoïèse entraîne des pathologies graves pouvant aller jusqu'au décès. Mais à ce jour, la biologie cellulaire de la différenciation des CSH reste encore mal connue. En effet, un nouvel mécanisme de mécanotransduction a été identifié lorsqu'une CSH se différencie en une progénitrice myéloïde, un processus également connu sous le nom de myélopoïèse. Au cours de la myélopoïèse, le réseau de microtubules forme des faisceaux le long de l'enveloppe nucléaire et déforme activement le noyau, ce qui entraîne des invaginations nucléaires. Ces invaginations nucléaires sont dépendantes des microtubules et irréversibles. Le noyau est connu pour être l'organite le plus rigide, mais il est fortement déformé par ses propres structures cytosquelettiques au cours de la myélopoïèse. Par conséquent, cette étude s'est concentrée sur la pertinence fonctionnelle des déformations nucléaires dans l'hématopoïèse. En résumé, cette étude montre que dans les CSH (1) l'architecture de la chromatine et l'envelope nucléaire se remodèlent en fonction des forces initiées par les microtubules, (2) par un mécanisme actuellement inconnu, les microtubules ciblent et initient spécifiquement la déméthylation des genes myéloïdes (3) les invaginations nucléaires porte une significance biologique pour l'acquisition de l'identité myéloïde. La connaissance des événements de mécanotransduction dans les cellules non adhérentes est actuellement très limitée et nécessite des recherches plus approfondies. La compréhension de ce mécanisme pourrait nous permettre de découvrir le premier mécanisme basé sur la mécanotransduction contrôlant la différenciation des CSH et nous aider à mieux maitriser la différenciation des CSH, une question essentielle en biologie des cellules souches et en thérapie cellulaire contre les cancers du sang.

Capable of both self-renewal and differentiation, hematopoietic stem cells (HSCs) ensure lifetime hematopoiesis, which requires a highly orchestrated differentiation mechanism. Any failure in hematopoiesis results in serious pathologies including fatality. Intriguingly, a novel mechanotransduction event takes place when an HSC differentiates into a myeloid progenitor, a process also known as myelopoiesis. During myelopoiesis, microtubule (MT) network forms bundles along the nuclear envelope and actively deforms the nucleus that results in nuclear invaginations. These nuclear invaginations are MT-dependent, and irreversible. Cell nucleus is known to be the most rigid organelle in the cell, nevertheless it becomes heavily deformed by its own cytoskeletal structures during myelopoiesis. Therefore, this study focused on deciphering the functional relevance of nuclear deformations in hematopoiesis. Consequently, this study presents that in HSCs (1) the chromatin architecture and nuclear envelope remodel according to MT-dependent forces (2) by an actually unknown mechanism, MTs target and initiate the demethylation of myeloid genes specifically (3) nuclear invaginations carry biological significance for the acquisition of myeloid identity. The comprehension of mechanotransduction events in non-adherent cells is currently very limited and requires further investigation. These results could allow to uncover the first mechanotransduction-based mechanism controlling HSC differentiation and thus constitute a significant step toward the control of stem cell based therapy against leukemia.