Rôle de TRIM33 dans l'immunothérapie anti-tumorale radio-induite

Role of TRIM33 in radio-induced antitumoral immunotherapy

• Auteur / Autrice : Anaïs Assouvie
• Direction : Germain Rousselet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Oncogénèse
• Date : Soutenance le 15/12/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie François Jacob (2017-....)
• Jury : Président / Présidente : Eliane Piaggio
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eliane Piaggio, Laurent Levadny Delva, Nathalie Bendriss-Vermare, Jacques Nunès
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Laurent Levadny Delva, Nathalie Bendriss-Vermare

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunothérapie

radiothérapie

Tumeurs

pharmacologie

Interféron bêta

effets des radiations

Cellules myéloïdes

Mots clés libres

TRIM33

Modèle murin préclinique

Radiotherapy

Immunotherapy

TRIM33

Myeloid cells

Interferon-ß

Murine preclinical model

Résumé

La radiothérapie est un traitement utilisé chez 50% des patients cancéreux. Son efficacité est liée à la destruction des cellules tumorales mais aussi à une réponse immunitaire anti-tumorale radio-induite. L'interféron ß (IFN-ß) est une cytokine centrale dans le déclenchement de cette réponse. Le laboratoire a montré que dans les cellules myéloïdes, l'invalidation du gène codant pour la protéine TRIM33 (un lecteur de chromatine contrôlant la transcription) dérégule l'expression du gène Ifnb1 codant pour l'IFN-ß. Cela mène à une expression massive et prolongée d'IFN-ß au stade tardif d'activation des cellules myéloïdes. Mon projet était de démontrer que l'inactivation de TRIM33 dans les cellules myéloïdes augmente la production d'IFN-ß au sein de la tumeur lors d'une radiothérapie, améliorant la réponse immunitaire anti-tumorale et l'efficacité du traitement. Nous avons montré que des macrophages Trim33-/- sur-expriment Ifnb1 en conditions de radiothérapie. L'analyse moléculaire de ce modèle nous a permis d'identifier un nouvel enhancer de Ifnb1 spécifique des cellules myéloïdes et porteur chez l'Homme d'un polymorphisme fréquent bloquant sa fonction en inhibant la fixation du facteur de transcription C/EBP-ß. Nous avons aussi montré dans 2 modèles tumoraux une efficacité accrue de la radiothérapie dans des souris invalidées pour Trim33 dans les cellules myéloïdes. En lien avec notre hypothèse, nous avons démontré que l'effet de l'invalidation de Trim33 dans les cellules myéloïdes est dépendant de la signalisation IFN et de la réponse CD8 car il est bloqué dans les souris invalidées pour le récepteur de l'IFN-ß (appelé IFNAR1), ou quand les lymphocytes T CD8 sont déplétés. Nos travaux montrent que TRIM33 est un point de contrôle de l'expression de l'IFN-ß dans les cellules myéloïdes, et valident TRIM33 comme une cible thérapeutique potentielle en cancérologie.

Radiotherapy is an antitumor treatment used for 50% of cancer patients. Its efficiency relies on the destruction of tumor cells, but also on an induced anti-tumor immune response. Interferon ß (IFN-ß) is a central cytokine in the triggering of this response. The laboratory has shown that in myeloid cells, knocking out the gene coding for the TRIM33 protein (a chromatin reader that controls transcription) deregulates the expression of the Ifnb1 gene encoding IFN-ß. This leads to a massive and sustained expression of IFN-ß in late stage of myeloid cells activation. My project was to demonstrate that inactivating TRIM33 in myeloid cells leads to an increased level of IFN-ß in the tumor after radiotherapy, leading to an improved anti-tumor immune response, and a more efficient treatment. We have shown that Trim33-/- macrophages overexpress Ifnb1 in radiotherapy conditions. Molecular analysis of this model allowed us to identify a new Ifnb1 enhancer, which is specific for myeloid cells, and carries in humans a frequent polymorphism that inactivates its function by inhibiting the binding of the transcription factor C/EBP-ß. We have also demonstrated in 2 tumoral models an increased efficiency of radiotherapy in mice deleted for Trim33 in myeloid cells. In line with our hypothesis, we demonstrate that the effect of Trim33 deletion in myeloid cells is dependent of IFN signalling and CD8 response because it is blocked in mice deleted for the IFN-ß receptor (IFNAR1) and when CD8 T cells are depleted. Our work shows that TRIM33 is a checkpoint of IFN-ß expression and validates TRIM33 as a potential therapeutic target in cancerology.