Caractérisation du tropisme, de la pathogenèse et de la compétence vectorielle pour l'alphavirus africain Babanki

Tropism, pathogenesis and vector competence characterization of the African alphavirus Babanki

• Auteur / Autrice : Mathilde Ban
• Direction : Valérie Choumet, Dimitri Lavillette
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Infectiologie
• Date : Soutenance le 14/04/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité en cotutelle avec Académie chinoise des sciences (Pékin, Chine)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Recherche et d'Expertise Environnement et risques infectieux (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Structure de recherche : Institut Pasteur. Département de Santé globale (2019-….)
• Jury : Président / Présidente : Sylvie Van der Werf
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Roques, Annapaola Rizzoli
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Alain Kohl, Philippe Desprès

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tropisme viral

Virus Sindbis

Maladies à vecteurs

Étiologie

Alphavirus

Mots clés libres

Alphavirus

Virus Babanki

Tropisme cellulaire

Pathogenèse

Compétence vectorielle

Émergence

Alphavirus

Babanki virus

Cellular tropism

Pathogenesis

Vector competence

Emergence

Résumé

Les Alphavirus sont des arbovirus responsables d'épidémie majeures telle que celle due au virus Chikungunya. Ces virus sont transmis à l'Homme comme aux animaux, via la piqûre d'arthropodes hématophages, principalement des moustiques des genres Culex et Aedes. Ils provoquent majoritairement des arthrites ou des encéphalites. Peu voire aucun traitement curatif sont actuellement disponibles. Leur mode de transmission explique le risque de dissémination géographique de ces virus et de leurs pathologies associées, qui ne font qu'augmenter dans le contexte actuel de mondialisation. Certains de ces alphavirus sont décrits dans la littérature mais peu caractérisés d'un point de vue clinique et fondamental. Afin d'anticiper et de prévenir ces risques pour la population mondiale, une étude portant sur l'un d'entre eux, le virus Babanki (BBKV), un alphavirus africain identifié, isolé mais non caractérisé s'est mise en place. Mes travaux ont permis de construire et de produire un clone moléculaire infectieux de BBKV. Grâce à la production d'un stock viral, différentes lignées cellulaires d'origine humaine et animale ont pu être infectées par BBKV afin d'en caractériser le tropisme cellulaire. Ces premières expériences ont permis de caractériser les lignées cellulaires sensibles et susceptibles à l'infection par BBKV. Des souris immunocompétentes C57BL/6 ont pu être infectées pour la première fois permettant de développer un modèle de pathogenèse in vivo induite par BBKV. Suite à l'inoculation, les souris ne développent pas de paralysie de leurs membres, survivent toutes à l'infection et présentent une atteinte des articulations des pattes, suggérant ainsi un tropisme musculo-squelettique. De plus, la compétence vectorielle d'espèces de moustiques anthropophiles et ornithophiles de région tempérées et tropicales (Aedes et Culex) a pu être étudiée. Suite à l'exposition d'un repas artificiel sanguin infectieux, les intestins moyens ainsi que les pattes et les glandes salivaires sont positifs au virus réplicatif. La présence de BBKV dans les glandes salivaires des différentes populations testées suggère un risque de transmission à un nouvel hôte vertébré et donc un potentiel risque d'émergence. Les différents résultats obtenus permettent de mieux caractériser cet alphavirus africain peu étudié. Ils permettent aussi le futur développement d'outils diagnostic et pourront servir de base à l'élaboration d'anti-alphaviraux efficaces.

Alphaviruses are arboviruses responsible for main outbreaks as the one with Chikungunya virus. These viruses are transmitted to humans and animals through the bite of hematophagous arthropods, mostly mosquitoes from the genera Aedes and Culex. They are causing arthritis or encephalomyelitis. Little or no curative treatment are available. Their transmission mode explains virus geographic spreading risks and their associated pathologies, which are increasing thanks to the actual globalization context. Some of these alphaviruses are described in the literature but few are characterized from clinical and fundamental points of view. In order to anticipate and prevent these risks for the population, a study focusing on one of them, the Babanki virus (BBKV), an identified and isolated but not characterized African alphavirus has been set up. My work was based on the design and construction of an infectious clone of BBKV. Thanks to viral production stock, various cell lines derivated from human and other mammals were infected with BBKV to characterize its cellular tropism. These first in vitro experiments identify sensitive and susceptible cell lines to BBKV infection. Immunocompetent C57BL/6 mice were also infected for the first time, developing an in vivo pathogenesis model induced by BBKV. Following the inoculation, mice did not develop limb paralysis, survived the infection and develop joint damages suggesting a musculo-skeletal tropism. Moreover, vector competence of anthropophilic and ornithophilic mosquito species from temperate and tropical region (Aedes and Culex) were studied. After exposition to an artificial infectious blood meal, mosquitoes' midguts, legs and salivary glands were positive to the replicative virus. Positive BBKV salivary glands issued from different mosquito populations tested suggest an important transmission risk to a new vertebrate host and therefore a potential risk for emergence. Altogether, these results allow to better characterize this understudied African alphavirus. They also pve the way to future development of diagnostic tools and efficient antiviral treatments.