Variabilité de la réponse pharmacologique, modélisation et influence des plans expérimentaux

Variability of pharmacological response, modeling and influence of experimental designs

• Auteur / Autrice : Camille Couffignal
• Direction : France Mentré
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biostatistique
• Date : Soutenance le 01/12/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Infection, anti-microbien, modélisation, évolution (Paris)
• Jury : Président / Présidente : François Gueyffier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Agnès Caille
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bruno Falissard, Céline Verstuyft

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médecine de précision

statistiques et données numériques

Pharmacocinétique

Relation dose-effet des médicaments

méthodes

Test pharmacogénomique

Prise de décision clinique

Modèles statistiques

Mots clés libres

Médecine de précision

Interaction gène-traitement

Pharmacométrie

Landmark

Plan expérimental croisé

Β-bloquants

Lithium à libération prolongé

Precision medicine

Gene-treatment interaction

Pharmacometrics

Landmark

Cross-over design

Β-blockers

Sustained release lithium

Résumé

Le nombre croissant de patients ayant une maladie chronique, pour la plupart assujettis à la prise d’un traitement au long terme, justifie l’exploration et la caractérisation des facteurs phénotypiques et génétiques de la réponse pharmacologique. L’identification et l’estimation de la variabilité pharmacocinétique-pharmacodynamique impliquée dans la réponse à un traitement sont des étapes indispensables de cette exploration pour aboutir à une médecine de précision. Nous avons étudié la réintroduction des β-bloquants après chirurgie cardiaque dans une cohorte multicentrique prospective conduite chez des patients recevant un traitement chronique par β-bloquants et ayant subi une chirurgie cardiaque. Avec une analyse par landmark, nous avons montré l’efficacité, sur la prévention de la survenue de fibrillation auriculaire, de la réintroduction de β-bloquants 72h après chirurgie cardiaque. Nous avons modélisé, par approche de population, les données de concentration sérique, érythrocytaire et urinaire du lithium à libération prolongé administré en une prise par jour chez des patients bipolaires sous traitement depuis au moins deux ans. Un protocole de recherche clinique a ensuite été rédigé, avec une optimisation des temps de prélèvements, basée sur le modèle pharmacocinétique obtenu, pour caractériser les variabilités inter- et intra-individuelles et identifier les facteurs prédictifs de la réponse prophylactique au lithium. Nous avons évalué, par simulation, l'impact du plan expérimental croisé par rapport au plan parallèle, ainsi que le choix du modèle statistique d’analyse, pour des études pharmacogénétiques évaluant deux traitements (candidat et référence) lorsqu'un polymorphisme génétique augmente ou non l’efficacité du traitement candidat par rapport à la référence. Les résultats de cette étude de simulation montrent que le choix du modèle d'abord, puis le choix du plan expérimental ensuite affectent fortement non seulement l’erreur de type I et la puissance de détecter une interaction gène-traitement, mais aussi l'attribution correcte du traitement. Ces travaux confortent la nécessité d’utiliser des outils statistiques et des plans expérimentaux adéquats dans l’analyse d’un essai clinique ou d’une étude pharmaco-épidémiologique pour caractériser et quantifier la variabilité de la réponse pharmacologique.

The increasing number of patients with chronic diseases, most of whom are subject to long-term treatment, justifies the exploration and characterisation of phenotypic and genetic factors of pharmacological response. The identification and estimation of the pharmacokinetic-pharmacodynamic variability involved in the response to a treatment are essential steps in this exploration to achieve precision medicine. We studied the re-introduction of β-blockers after cardiac surgery in a prospective multicentre cohort of patients receiving chronic β-blocker therapy and who underwent cardiac surgery. With a landmark analysis, we have shown the efficacy of reintroducing β-blockers 72 hours after cardiac surgery on the occurrence of atrial fibrillation. We modelled, using a population approach, the serum, erythrocyte and urine concentration data of once-daily sustained-release lithium in bipolar patients undergoing treatment for at least two years. A clinical research protocol was then written, with an optimization of sampling times, based on the pharmacokinetic model obtained, to characterise inter- and intra-individual variability and to identify predictive factors of the prophylactic response to lithium. We evaluated, by simulation, the impact of the crossover versus parallel design, as well as the choice of statistical model during the analysis, in pharmacogenetic studies evaluating two treatments (candidate and reference) when a genetic polymorphism increases or not the efficacy of the candidate treatment compared to the reference. The results of this simulation study show that the choice of the model and the choice of the experimental design strongly affect not only the type I error and the power to detect a gene-treatment interaction, but also the correct allocation of the treatment. This work reinforces the need to use adequate statistical tools and experimental designs in the analysis of a clinical trial or pharmacoepidemiological study to characterize and quantify the variability of the pharmacological response.