Modélisation Bayésienne de la toxicité pour l’évaluation de régimes de doses en essais de phase précoce en oncologie intégrant l’analyse pharmacocinétique et pharmacodynamique

Bayesian toxicity modeling for dose regimen assessment in early phase oncology trials incorporating pharmacokinetics and pharmacodynamics

• Auteur / Autrice : Emma Gerard
• Direction : Sarah Zohar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biostatistique
• Date : Soutenance le 18/11/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche des Cordeliers (Paris ; 2007-....)
• Partenaire(s) de recherche : Entreprise : Sanofi
• Jury : Président / Présidente : France Mentré
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sebastian Weber, Christina Yap
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thomas M. Braun, Rodolphe Thiébaut

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oncologie médicale

Dose maximale tolérée

Relation dose-effet des médicaments

Essais cliniques de phase I comme sujet

Théorème de Bayes

Mots clés libres

Régimes de doses

Modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique

Inférence Bayésienne

Essais de phase précoce en oncologie

Toxicité bivariée

Dose regimens

Pharmacokinetics and pharmacodynamics

Bayesian Inference

Early phase trials in oncology

Bivariate toxicity

Résumé

Les essais de phase I en oncologie cherchent à évaluer la toxicité du nouveau médicament et permettent d’affiner l’information sur le mécanisme d’action de la molécule, notamment par des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD). Leur objectif est de déterminer la dose maximale tolérée (MTD) définie comme la dose la plus élevée qui ne dépasse pas une certaine probabilité de toxicité dose-limitante (DLT). La DLT est une toxicité binaire définie par l’occurrence d’effets indésirables graves. Des designs séquentiels d’escalade de dose ont été développés pour déterminer la MTD après un cycle de traitement, comme le 3+3 ou la méthode de réévaluation continue (CRM). L’évaluation de régimes de doses, définis comme la combinaison du plan d’administration (fréquence et mode) et de la dose, peut permettre de réduire le risque de toxicité tout en maintenant une efficacité future. Certains designs ont été développés pour évaluer le plan d’administration en plus de la dose, mais ils ne permettent pas de considérer une hypothèse complexe sur la toxicité. Dans un essai de phase I, des régimes de doses complexes, définis par une escalade de dose intra-patient, ont été mis en place afin de réduire le risque de la toxicité majeure attendue : le syndrome de libération des cytokines (cytokine release syndrome, CRS). Un design classique d’escalade de dose a été mis en place, mais il ne prend pas en compte l’information sur les régimes de doses. L’objectif de cette thèse est de développer une méthode, à appliquer à la fin de l’essai, afin de déterminer le régime de dose maximal toléré (MTD-régime). La première partie de la thèse se place dans le contexte de l’essai lors duquel la réduction du risque de CRS est supposée être liée à la réduction du pic de cytokine, qui peut être considéré comme un critère PD. Nous proposons une méthode Bayésienne intégrant de la modélisation PK/PD afin de modéliser l’hypothèse complexe entre la probabilité d’une toxicité reliée à la PD (CRS) et le régime de doses. Cette méthode modélise la relation entre le régime de doses et le profil PD à l’aide de modèles non linéaires à effets mixtes puis la relation entre le critère PD et la probabilité de toxicité à l’aide d’un modèle logistique ou hiérarchique. De bonnes performances de sélection du MTD-régime ont été observées sur une étude de simulations et la méthode est capable de prédire la probabilité de toxicité de régimes de doses qui n’ont pas été testés au cours de l’essai. Lors du travail précédent, seule la toxicité majeure attendue est modélisée, or d’autres DLT potentielles (DLTo) devraient également être prises en compte dans la recommandation du MTD-régime. Nous proposons d’étendre la méthode précédente pour inclure la modélisation des DLTo, sans hypothèse PK/PD sur le lien avec le régime de doses. Nous définissons la DLT comme une variable bivariée binaire afin de modéliser la DLTo en conservant la modélisation du premier type de toxicité avec de la PK/PD. Nous modélisons la probabilité cumulée de DLTo avec la dose cumulée administrée et développons trois approches pour modéliser la probabilité jointe de DLT à partir des modèles précédents pour prendre en compte une éventuelle association entre les toxicités : un modèle indépendant, un modèle de copule et un modèle conditionnel. Nos approches permettent d’améliorer les performances de sélection du MTD-régime dans la plupart des scénarios de simulation par rapport à la méthode d’escalade de dose implémentée et peuvent également prédire la probabilité de DLT de nouveaux régimes de doses qui n’ont pas été testés au cours de l’étude. En conclusion, notre approche de modélisation, à appliquer à la fin de la phase d’escalade de dose de l’essai, permet de recommander le MTD-régime et de proposer des régimes de doses alternatifs pour des cohortes d’expansion en utilisant de l’information additionnelle provenant de la PK/PD et de différents types de toxicité.

Phase I trials in oncology aim to evaluate the toxicity of a new drug and allow to gather information on the mechanism of action of the molecule through pharmacokinetic and pharmacodynamic (PK/PD) studies. They aim to determine the maximum tolerated dose (MTD) defined as the highest dose that does not exceed predefined probability of dose-limiting toxicity (DLT). DLT is a binary toxicity defined from the occurrence of severe adverse events. Sequential dose-escalation designs have been developed to determine the MTD after the first cycle of therapy, as the 3+3 or the continual reassessment method (CRM). Evaluating dose regimens, defined as the combination of the schedule of administration and the dose, can reduce the risk of toxicity while preserving future efficacy. Some designs have been developed to evaluate the schedule of administration in addition to the dose, but they do not account for a complex assumption on toxicity mechanism. In a phase I trial, complex dose regimens, defined by multiple administrations of increasing doses until a fixed dose, have been implemented to reduce the risk of the main toxicity expected, the cytokine release syndrome (CRS). A standard dose-escalation design was conducted but it does not account for the information on the multiple administrations that compose the dose regimens. The aim of this thesis is to develop an approach, to be applied at the end of the trial, in order to determine the maximum tolerated dose regimen (MTD-regimen) in the context of the motivating trial. The first part of the thesis is based on the motivating trial, where the reduction of the risk of CRS is assumed to be related to the mitigation of the peak of cytokine, considered as a PD endpoint. We propose a Bayesian approach incorporating PK/PD models in order to model the complex assumption between the probability of a PD-related toxicity and the dose regimen. This method links the dose regimen and the PD profile using nonlinear mixed effects models and then the PD endpoint and the probability of toxicity using either a logistic or a hierarchical model. We observed good performance in selecting the MTD-regimen in a simulation study and the method is able to predict the probability of toxicity of dose regimens that were not tested in the trial. The previous work focused on modeling the PD-related toxicity, however other potential DLT (DLTo) should be included in the method to recommend the MTD-regimen. We propose to extend the previous method to include the modeling of DLTo without PK/PD assumptions on the effect of the dose regimen [64]. We define the DLT as a bivariate binary endpoint to model the DLTo while preserving the modeling of the first toxicity with PK/PD. We model the relationship between the cumulative probability of DLTo and the cumulative dose administered and develop three approaches to model the joint probability of DLT from previous models to account for potential association between toxicities: an independent model, a copula model and a conditional model. Our approaches can improve the performance of selection of the MTD-regimen in most simulated scenarios compared to the dose escalation method implemented and can predict the DLT probability of new dose regimens that were not tested in the trial. To conclude, our modeling proposal, to be applied at the end of the dose escalation stage of the trial, can recommend the MTD-regimen and propose alternative dose regimens for expansion cohorts using additional information from PK/PD and various toxicity types.