Evaluation et quantification bayésienne de similarités entre distributions : application aux études de transition

Bayesian assessment and quantification of curves similarities : application to bridging studies

• Auteur / Autrice : Adrien Ollier
• Direction : Sarah Zohar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biostatistique
• Date : Soutenance le 31/05/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche des Cordeliers (Paris ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Sylvie Chevret
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Chevret, Nicolas Molinari, Xavier Paoletti, Lisa V. Hampson
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Molinari, Xavier Paoletti

Mots clés

Mots clés contrôlés

Taille de l'échantillon

Dose maximale tolérée

Relation dose-effet des médicaments

Cancérologie

Statistique bayésienne

Mots clés libres

Recherche de dose

Phase I

Bayésien

Power prior

Cancer

Distance

Dose-finding

Phase I

Bayesian

Power prior

Cancer

Distance

Résumé

Dans le cadre des essais cliniques de recherche de dose en oncologie, il est fréquent qu’une seule molécule soit testée plusieurs fois, dans différentes régions du monde. En effet, des différences génétiques entre différentes populations entrainant des différences métaboliques, la relation dose-réponse peut différer entre différentes populations, en terme d’efficacité ou de toxicité par exemple. La problématique qui se pose alors est l’utilisation d’une méthode permettant la prise en compte pour un nouvel essai clinique des résultats d’un essai ayant été réalisé dans une autre population. Les bridging-studies sont des essais cliniques complémentaires permettant de prendre en compte les différences entre populations, en terme d’efficacité, de toxicité, de comorbidités, etc. Les essais de phase I en oncologie ont pour but l’identification de la dose maximale tolérée, soit la plus forte dose qu’il soit possible de donner à un patient en ayant défini un seuil de toxicité au préalable, une plus forte dose étant plus toxique, mais aussi plus efficace. Nous avons dans un premier temps adapté la méthode bayésienne de réévaluation séquentielle de recherche de dose (continual reassessment method) à l’aide du power prior, permettant ainsi la prise en compte de résultats d’un essai clinique antérieur dans un essai en cours. Afin d’éviter un possible data-prior conflict, la méthode proposée permet de pondérer l’information empruntée en fonction de la similarité des relations dose-réponse entre les deux populations. Par ailleurs, la différence d’effectif entre les deux essais est également considérée. En effet, l’essai historique comportera plus de sujets que celui en cours, ce qui aura pour conséquence une augmentation de la quantité d’information incorporée dans le power prior. Nous avons évalué cette méthode à l’aide d’une étude de simulations, les différents scenarios proposés correspondant à des données historiques plus ou moins proches des données d’un essai en cours. Nous avons également proposé une analyse de sensibilité, montrant la possibilité pour notre méthode d’améliorer la sélection de la dose maximale tolérée quand les deux relations dose-réponse étaient similaires, et ayant une performance comparable à la méthode standard de réévaluation séquentielle sinon. Par ailleurs, lorsque les résultats de deux essais cliniques sont à disposition des autorités de santé dans une région du monde, il leur revient de décider si l’« extrapolation » des résultats d’une population à une autre est possible. Il apparait donc nécessaire d’avoir à disposition des outils objectifs de comparaison entre les relations dose-réponse, et d’une façon générale de similarité des données entre les différents résultats d’essais cliniques réalisés dans différentes populations. Nous avons proposé plusieurs critères, basés sur les fonctions de vraisemblances et les relations dose-réponse notamment. Nous avons également montré la nécessité de disposer de plusieurs critères pour évaluer les différences entre deux relations dose-réponse. En effet, deux essais de recherche de dose sur deux groupes de patients peuvent avoir la même dose maximale tolérée mais avoir des relations dose-toxicité différentes. Nous avons donc évalué nos différents critères sur plusieurs scenarios, chacun illustrant différents types de dissimilarités entre deux relations dose réponse. Notre étude a montré la capacité de nos différents critères à détecter différents types de similarités entre deux groupes de patients.

In oncology dose-finding clinical trials, it is common for a single molecule to be tested several times. This is due to genetic, differences between different populations, that imply metabolic differences, so the response to the drug may differ between different populations in terms of toxicity, efficacy etc. The problem then is how to take into account for a current clinical trial the previous results of a trial performed in another population o have a better estimation of the maximum tolerated dose (MTD). Bridging studies are additional studies designed to "bridge the gap" of clinical data, such as efficacy, toxicity between two populations. We have first adapted a sequential Bayesian method of dose-finding, the continual reassessment method, using power prior, allowing the borrowing of historical information from an historical finished trial in an ongoing trial, while also allowing the weighting of the information borrowed according to the similarity of the dose-response relationships of the two populations and the number of current patients in the ongoing trial. Furthermore, when the results of two clinical trials are available to health authorities around the world, it is up to them to decide whether "extrapolation" of results from one population to another is possible or not. It is therefore necessary to have objective criteria to compare several datasets and dose-response relationships from different populations for a same drug. We have proposed several criteria, based on the likelihood functions and dose-response relationships to assess several kind of similarity between several datasets, and showed that all those criteria are necessary to assess several kind of similarity or dissimilarity.