Rôle de la signalisation calcique astrocytaire dans la transmission synaptique, la plasticité et la mémoire : implications dans les maladies neurodégénératives

Role of astrocytic calcium signaling in synaptic transmission, plasticity and memory : implications for neurodegenerative diseases

• Auteur / Autrice : Elsie Moukarzel
• Direction : Cendra Agulhon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 29/09/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Neurosciences intégratives et cognition (Paris ; 2019-....)
• Jury : Président / Présidente : Charbel Massaad
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Charbel Massaad, Anne Roumier, Frank Pfrieger
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Anne Roumier, Frank Pfrieger

Mots clés

Mots clés contrôlés

Signalisation calcique

Modèles animaux

Inflammation

Maladies neurodégénératives

Astrocytes

Mots clés libres

Communication astrocyte-neurones

Gq GPCRs

Microglie

Calcium

Interleukines

Inflammation

Transmission synaptique

LTP

Souris

Cortex visuel primaire

Astrocyte-neuron communication

Gq GPCRs

Microglia

Calcium

Interleukin

Inflammation

Synaptic transmission

LTP

Mice

Primary visual cortex

Résumé

Les astrocytes sont les cellules gliales les plus nombreuses du système nerveux central et interagissent avec d'autres types de cellules, y compris les neurones et la microglie, via des récepteurs couplés aux protéines Gq (RCPGq) présents à leur surface. L’activation de ces RCPGq astrocytaires induit des élévations calciques intracellulaires. De plus, des données récentes ont mis en évidence que les élévations calciques astrocytaires en aval de l’activation des RCPGq sont augmentées et dérégulées dans les maladies neurodégénératives, et qu'elles joueraient un rôle important dans la pathogenèse de ces maladies. Par ailleurs, une libération de molécules neuroactives ou inflammatoires des astrocytes (dépendante de la signalisation calcique RCPGq) se produirait lors des premières étapes de processus de stress/inflammatoire dans le cerveau malade. Enfin, l'inflammation cérébrale à bas bruit et chronique est impliquée dans l'étiologie des maladies neurodégénératives.Nous avons émis l'hypothèse que l'activation chronique de la signalisation astrocytaire RCPGq entraîne une altération de la production de glutamate ou de facteurs pro-inflammatoires dans les astrocytes, induisant des déficits conséquents dans la transmission synaptique, la potentialisation à long terme (LTP) et la formation de la mémoire. Pour tester cette hypothèse, nous avons utilisé un outil combinant chémogénétique et virus adéno-associés, qui permet d’activer sélectivement la signalisation astrocytaire RCPGq. Cette approche a été complété par l'électrophysiologie in vivo, l'immunohistochimie et la biochimie. En utilisant le cortex visuel primaire de souris comme modèle, nous avons constaté qu’une activation chronique de la signalisation astrocytaire RCPGq entraînait une diminution de la LTP des potentiels évoqués visuels. Une telle altération de la LTP était associée à un phénotype microglial réactif (affichant un état hyper-ramifié et prolifératif) ainsi qu'à une diminution du nombre d'astrocytes exprimant l'interleukine 33 (IL-33). À notre connaissance, ces résultats sont les premiers à avoir montré que l'activation chronique de la signalisation RCPGq astrocytaire était suffisante pour altérer la LTP visuelle et induire une communication astrocyte-microglie, possiblement via la voie IL-33 dans le cerveau adulte. Les RCPG étant des cibles pharmacologiques importantes, notre étude pourrait avoir des implications thérapeutiques dans le traitement de certaines maladies neurodégénératives.

Astrocytes are the most abundant glial cells in the central nervous system and interact with other cell types, including neurons and microglia, via Gq protein-coupled receptors (Gq GPCRs) present on their surface. Astrocytic Gq GPCR activation induces Ca2+ release from internal stores, leading to intracellular Ca2+ elevations. There is emerging evidence supporting that astrocytic Gq GPCR Ca2+ elevations are upregulated and dysregulated in neurodegenerative diseases and are thought to play an important role in the pathogenesis of such diseases. Furthermore, astrocytic Gq GPCR Ca2+-dependent release of neuroactive or inflammatory molecules from astrocytes may occur in the early steps of the stress/inflammatory process in the diseased brain. In addition, low grade and chronic brain inflammation is involved in the etiology of neurodegenerative diseases. We hypothesized that chronic activation of astrocytic Gq GPCR Ca2+ signaling leads to an altered production of glutamate or pro-inflammatory factors from astrocytes, and consequent deficits in synaptic transmission, long-term potentiation (LTP) and memory formation. To test this hypothesis, we used an AAV-based chemogenetic tool to selectively activate astrocytic Gq GPCR Ca2+ signaling combined with in vivo electrophysiology, immunohistochemistry, and biochemistry. Using the mouse primary visual cortex as a model system, we found that chronically increased astrocytic Gq GPCR Ca2+ signaling leads to a decrease in LTP of visual-evoked potentials. Such LTP impairment was associated with microglial reactive phenotype - displaying a hyper-ramified and proliferative state - as well as a decrease in the number of interleukin 33 (IL-33)-expressing astrocytes. To our knowledge, these results are the first to have shown that chronic astrocytic Gq GPCR activation is sufficient to alter visual LTP and induce astrocyte-to-microglia communication, possibly through and IL-33 pathway in the adult brain. Because GPCRs are important drug targets, our study could have relevant therapeutic implications in the treatment of some neurodegenerative diseases.