Impact du sepsis sur les circuits neuronaux et le comportement à long-terme

Impact of sepsis on brain circuits and long-term behavior

• Auteur / Autrice : Lena Bourhy
• Direction : Tarek Sharshar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurobiologie
• Date : Soutenance le 15/12/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité neuropathologie expérimentale (Paris ; 2010-2021) - Institut Pasteur (Paris). Perception et mémoire
• Partenaire(s) de recherche : partenaire de recherche : Institut Pasteur
• Jury : Président / Présidente : Pierre Gressens
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marion Plaze, Cyril Herry
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Aline Desmedt, Lucile Capuron

Mots clés

Mots clés contrôlés

Noyau central de l'amygdale

Réseaux neuronaux (physiologie)

Anxiété

État de stress post-traumatique

Sepsis

Mots clés libres

Sepsis

Amygdale centrale

Séquelles

Syndrome de stress post-traumatique

Anxiété

Circuits neuronaux

Sepsis

Central amygdala

Post-traumatic stress disorder

Anxiety

Neuronal circuits

Résumé

Le sepsis se définit comme une réponse immunitaire dérégulée de l'hôte face à une infection qui entraine une dysfonction d'organe mettant en jeu le pronostic vital. Dans 70% des cas, les patients développent une encéphalopathie qui augmente significativement la létalité et se caractérise par des lésions cérébrales essentiellement localisées dans le tronc cérébral et l'amygdale, régions contrôlant respectivement les réponses neurovégétative et comportementale à l'inflammation. Parmi les patients survivant au sepsis, près de la moitié développe dans les mois à années suivant leur hospitalisation de graves séquelles psychiatriques telles que des troubles de l'anxiété, de dépression et des syndromes de stress post-traumatique (SSPT). Bien que les récents progrès de diagnostic et de réanimation aient permis une diminution de la mortalité, l'incidence du sepsis ne cesse d'augmenter et rend d'autant plus importante la recherche de stratégies préventives pour lutter contre les séquelles qu'il engendre. Au cours de mon travail de thèse, j'ai cherché à établir un lien de causalité entre les phénomènes neuronaux ayant lieu lors de l'encéphalopathie liée au sepsis et les modifications pathologiques du comportement à long-terme. Pour répondre à cet enjeu, j'ai utilisé un modèle murin de sepsis par ligature et ponction caecale (CLP). Dans une première étude, nous avons montré que le sepsis induit une activation transitoire d'une sous-population neuronale du noyau central de l'amygdale (CeA) qui projette vers la partie ventrale du noyau du lit de la strie terminale (vBNST). En combinant des techniques de traçage viral à de l'imagerie calcique in vivo, nous avons observé que le sepsis provoque des changements persistants de la connectivité et de la réponse fonctionnelle des neurones de la CeA projetant vers le vBNST. L'inhibition transitoire et ciblée de cette sous-population uniquement pendant la phase aiguë du sepsis avec le médicament antiépileptique Levetiracetam, ou avec une approche pharmacogénétique, prévient le développement ultérieur des comportements de type anxiété ou SSPT. Dans une seconde étude, nous avons souhaité évaluer la contribution du nerf vague pendant le sepsis dans le recrutement du circuit responsable des séquelles comportementales. La réalisation préalable d'une chirurgie de vagotomie sous-diaphragmatique limite l'activation pathologique transitoire du complexe vagal et du BNST dans les heures suivant la CLP et réduit les séquelles anxiodépressives à long-terme. L'ensemble de ces résultats démontrent que l'activation pathologique transitoire de certains circuits amygdaliens induite par le sepsis - et probablement médiée par le nerf vague - entraine des altérations durables des propriétés anatomiques et fonctionnelles de ces neurones, responsables des modifications comportementales observées post-sepsis.

Sepsis is defined as a life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. In 70% of cases, patients develop encephalopathy, which significantly increases lethality. It is also characterized by a strong neuronal activation and apoptosis in specific brain areas, notably the brainstem and the amygdala, regions controlling neurovegetative and behavioral responses to inflammation, respectively. Interestingly, patients who clear the infection and survive sepsis later develop severe psychiatric disorders including depression, anxiety, and post-traumatic stress disorder (PTSD) that lead to increased suicide rates. Despite the medical, epidemiological, and social burden of these post-sepsis psychiatric disorders, there is no specific treatment to date that prevents or diminishes their occurrence. In this thesis, I sought to establish a causal link between the neuronal events occurring during sepsis-associated encephalopathy and long-term pathological behavioral outcomes. To address this issue, I used a rodent model of sepsis induced by cecal ligation and puncture (CLP). In a first study, we highlighted that sepsis induces a transient activation of a neuronal subpopulation of the central nucleus of the amygdala (CeA) that projects to the ventral part of the bed nucleus of the stria terminalis (vBNST). Combining viral tracing techniques with in vivo calcium imaging, we noticed that sepsis induces persistent changes in the connectivity and functional response of CeA neurons projecting to the vBNST. Transient targeted inhibition of this subpopulation only during the acute phase of sepsis with the antiepileptic drug Levetiracetam, or with a pharmacogenetic approach, prevents the subsequent development of anxiety and PTSD-like behaviors. In a second study, our objective was to evaluate the contribution of the vagus nerve in the recruitment of the circuits responsible for post-sepsis behavioral changes. Prior subdiaphragmatic vagotomy surgery limits transient pathological activation of the vagal complex and the BNST in the hours following CLP and reduces long-term anxio-depressive behavior. Taken together, these results demonstrate that the sepsis-induced transient activation of amygdala circuits -probably mediated by the vagus nerve - results in lasting alterations of the anatomical and functional properties of these neurons, responsible for the post-sepsis behavioral outcomes.