Rôle de l'autophagie dans la régulation hormonale des fonctions cognitives et du vieillissement cérébral

Autophagy mediates the hormonal regulation of neuronal homeostasis and brain aging

• Auteur / Autrice : Manon Rivagorda
• Direction : Franck Oury
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurobiologie
• Date : Soutenance le 13/12/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Necker Enfants-Malades (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Galli
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pleasantine Mill, Alessandra Pierani, Carmine Settembre
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Vincent Prévot, Julien Puyal

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cils (cytologie)

Autophagie

Mémoire -- Effets de l'âge

Hippocampe (anatomie)

Ostéocalcine

Cerveau -- Vieillissement

Mots clés libres

Vieillissement

Hormone

Ostéocalcine

Hippocampe

Mémoire

Autophagie

Cil primaire

Aging

Hormone

Osteocalcin

Hippocampus

Memory

Autophagy

Primary cilium

Résumé

Le déclin des fonctions cérébrales et de la plasticité neuronale est une composante inévitable du vieillissement. L'une des régions les plus affectées est l'hippocampe (HPC), conduisant progressivement à un déclin de l'apprentissage et de la mémoire. Avec l'accroissement de l'espérance de vie, le nombre de personnes touchées par une perte des fonctions mnésiques liée à l'âge est inexorablement appelé à augmenter dans les prochaines décennies. Comprendre comment notre cerveau vieillit et les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables du déclin des fonctions cognitives avec l'âge représente un enjeu majeur de santé publique. Plusieurs études ont montré qu'une diminution de l'autophagie, un mécanisme de dégradation lysosomale contrôlant l'homéostasie cellulaire, est associée à un vieillissement prématuré dans divers tissus et organismes. Au sein de l'hippocampe, nous avons démontré que la machinerie autophagique est essentielle à la formation de la mémoire. Nous avons ensuite pu montrer que l'activité autophagique au sein de l'HPC est réduite durant le vieillissement, et sa restauration permet d'empêcher les déficits de mémoire liés à l'âge. De plus, nous avons démontré que la machinerie autophagique est essentielle pour l'adaptation des neurones aux changements des facteurs circulants. Parmi les facteurs, nous avons pu identifier l'Ostéocalcine (Ocn), une hormone produite par l'os, dont le déclin durant le vieillissement est associé aux troubles cognitifs liés à l'âge. Cette hormone est capable d'induire directement l'autophagie dans les neurones de l'HPC. Cette induction de la machinerie autophagique est essentielle pour médier les effets pro-cognitifs d'Ocn. Ces résultats suggèrent un nouveau rôle de la machinerie autophagique dans la communication entre le milieu systémique et les neurones afin de promouvoir la cognition et l'homéostasie neuronale et qu'une dérégulation de ce système est directement impliquée dans le déclin de nos fonctions cognitives au cours du vieillissement. Cette première étude nous a conduit à explorer les mécanismes régulateurs permettant la modulation de la machinerie autophagique par les facteurs circulants (i.e Ocn). Explorant cette question, nous avons pu mettre en évidence la présence de GPR158 (le récepteur d'Ocn) au sein du cil primaire des neurones hippocampiques. Le cil primaire est un organite extracellulaire qui agit comme une antenne de la cellule captant les signaux de la circulation comme les hormones. De manière importante, de récents travaux ont démontré que l'induction de l'autophagie par les changements extracellulaires est liée directement ou indirectement au Intraflagellar Transporters (IFTs), protéines essentielles au maintien et à l'activité du cil primaire. Nous avons ensuite pu démontrer que l'altération des IFTs, spécifiquement dans l'HPC, réduit la présence de GPR158 dans les neurones, détériore la machinerie autophagique, réduit la voie de signalisation du calcium, et conduit à de sévères défauts de mémoire. Durant le vieillissement, nous avons identifié une morphologie anormale du cil primaire, associée à une diminution des protéines majeures associées au cil primaire dans les neurones d'HPC âgés. Restaurer le niveau des IFTS dans l'hippocampe de souris âgées est suffisant pour améliorer les niveaux de la machinerie autophagique et les déficits de mémoire. Enfin, nous avons pu démontrer que cet axe cil primaire-autophagie est indispensable pour médier l'action d'Ocn sur l'homéostasie neuronale et son pouvoir pro-cognitif au cours du vieillissement. Ces résultats permettent d'avancer notre compréhension de l'interaction entre les neurones et le milieu systémique, ce qui est une condition essentielle au maintien des fonctions cognitives au cours de la vie. Enfin, nos travaux ouvrent de nombreuses perspectives dans le développement de nouvelles thérapies pouvant prévenir/traiter les déficits cognitifs liés à l'âge.

Normal brain aging is characterized by a decline in cognitive functions that develop around midlife. One of the most commonly affected regions of the brain is the hippocampus, leading to learning and memory deficits. With the general increase in life expectancy, the number of individuals affected by age-related memory loss is bound to dramatically increase. Therefore, a deeper understanding of how a healthy brain ages is now a highly prioritized challenge of our healthcare systems and it is crucial to identify the cellular and molecular mechanisms that favor neuronal plasticity in the hippocampus to ensure the maintenance of cognitive functions. Several studies showed that reduced autophagy, a lysosomal catabolic process that controls cell homeostasis, is associated with accelerated aging in various tissues. We demonstrated that the autophagic machinery of the hippocampus is pivotal for new memory formation. Moreover, we showed that hippocampal autophagic activity is reduced during aging, and its restoration is sufficient to ameliorate the age-related memory deficit. Furthermore, we demonstrated that the autophagic machinery is essential for neuronal adaptation to environmental changes which induce changes in circulating factors. Among these factors, we identified Osteocalcin (Ocn), a youthful hormone, as a direct inducer of autophagy in hippocampal neurons and its administration to aged mice improved memory in an autophagy-dependent manner. These findings suggest a novel role for autophagy in the communication between systemic milieu and neurons to foster cognitive fitness and brain plasticity. In addition, these results suggest that the dysregulation of this system is directly involved in age-related cognitive decline. In this first study, we investigated the regulatory mechanisms by which circulating factors modulate the autophagic machinery. Exploring this question, we found that GPR158 (Ocn's receptor) is highly present in neuronal primary cilium. The primary cilium (PC) is an extracellular organelle that acts as a cellular antenna sensing systemic signals, such as hormones. Interestingly, the PC can transduce information about extracellular changes in various tissues by modulating autophagy. We hypothesize that PC constitutes a gateway in hippocampal neurons through which youthful systemic factors modulate autophagy and cognitive fitness. Accordingly, we show that alteration of PC activity selectively in hippocampus decreased the presence of GPR158 in hippocampal neurons, impaired the autophagic machinery, reduced the calcium signaling pathway and led to severe memory deficits. During aging, we found abnormal PC morphology associated with a reduction of major Intraflagellar Transporters (IFTs), proteins that are essential for PC formation and maintenance. However, the restoration of IFTs in aged hippocampi is sufficient to improve the autophagic machinery and age-related memory deficits. Lastly, we demonstrated that PC-autophagy axis is necessary to mediate the beneficial effects of Ocn on neuronal homeostasis and maintenance of cognitive functions during aging. Taken together, these findings advance our understanding of how hippocampal neurons sense the systemic milieu, which intracellular mechanisms mediate their adaptive responses to environmental changes, and provide novel molecular mechanistic insight into these processes. Finally, these results can open new therapeutic perspectives, to prevent and/or correct the age-related cognitive decline.