Diabètes, vascularisation pancréatique et pancréas exocrine

Relationship between diabetes mellitus, pancreatic vascularization and the exocrine pancreas

• Auteur / Autrice : Laure Alexandre-Heymann
• Direction : Etienne Larger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance le 03/12/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Cochin (Paris ; 2002-....)
• Jury : Président / Présidente : Vinciane Rebours
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Bourron, Anne Couvelard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Kessler, Bruno Fève

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules acineuses du pancréas

Vaisseaux sanguins

Pancréas

Physiopathologie

Diabètes

Mots clés libres

Diabète de type 1

Diabète de type 2

Diabète de la mucoviscidose

Pancréatite chronique

Insuffisance pancréatique exocrine

Athérosclérose mésentérique

Artère splénique

Vaisseaux pancréatiques

Ischémie pancréatique

Atrophie pancréatique

Stéatose pancréatique

Type 1 diabetes

Type 2 diabetes

Cystic fibrosis related diabetes

Chronic pancreatitis

Exocrine pancreatic insufficiency

Mesenteric atherosclerosis

Splenic artery

Pancreatic vessels

Pancreas ischemia

Pancreatic atrophy

Pancreatic lipomatosis

Résumé

La régulation glycémique, chez l'humain comme chez l'animal, dépend de la sécrétion d'insuline. Les différents types de diabète sont ainsi liés à des dysfonctionnements spécifiques des cellules bêta situées au sein des îlots de Langerhans. Cependant, le pancréas exocrine est lui aussi impliqué dans la physiopathologie des diabètes : les maladies du pancréas exocrine (pancréatite chronique, cancer du pancréas, mucoviscidose) peuvent se compliquer de diabète, et les anomalies du pancréas exocrine sont fréquentes chez les patients présentant un diabète de type 1 ou un diabète de type 2. Les lésions vasculaires pancréatiques étant par ailleurs plus fréquentes, plus précoces et plus sévères chez ces derniers, nous avons étudié les liens entre diabètes, vascularisation pancréatique et pancréas exocrine. Notre travail a consisté en plusieurs séries d'expérimentation : - Une première étude comparant les scanners pancréatiques de patients présentant un diabète de la mucoviscidose à ceux de patients présentant une mucoviscidose sans diabète. Les patients présentant un diabète de la mucoviscidose présentaient plus de dégénérescence graisseuse du pancréas et de calcifications pancréatiques que ceux qui n'avaient pas de diabète. - Une deuxième étude comparant les scanners pancréatiques de patients présentant un diabète de type 2 avec celui de témoins. Chez les patients, l'artère splénique vascularisant la queue du pancréas était plus fréquemment calcifiée, et de façon plus sévère, et l'arbre vasculaire pancréatique était moins dense que chez les témoins. Par ailleurs, les variations de volume et d'infiltration graisseuse étaient différentes entres les patients et les témoins, le volume pancréatique étant notamment corrélé au diamètre de l'artère splénique uniquement chez les patients. - L'élaboration d'un modèle murin d'ischémie pancréatique par ligature définitive de l'artère splénique : l'ischémie de la queue du pancréas n'a pas montré d'effet sur la régulation glycémique ni sur la masse Bêta pancréatique. En revanche, la zone ischémiée présentait des signes clairs de pancréatite tels qu'une atrophie acinaire, une fibrose inter- et intralobulaire et une infiltration leucocytaire. On observait également une dégénérescence graisseuse importante du pancréas. Ces anomalies avaient régressé en grande partie 6 semaines après la ligature, montrant des capacités importantes de régénération du pancréas chez la souris. Ainsi, ce travail montre qu'il existe une interconnexion entre les anomalies du pancréas exocrine et du pancréas endocrine dans ces différentes pathologies, et que la vascularisation pancréatique joue un rôle dans cette interconnexion avec un effet notamment sur la dégénérescence graisseuse pancréatique.

Blood glucose regulation in humans and animals depends on insulin secretion. Therefore, the different types of diabetes mellitus (DM) are linked to dysfunctions of the Beta cells, located within the islets of Langerhans. However, the exocrine pancreas is also involved in the pathophysiology of DM: patients with diseases of the exocrine pancreas such as chronic pancreatitis, pancreatic cancer or cystic fibrosis can develop DM, and abnormalities of the exocrine pancreas are frequent in patients with type 1 or type 2 diabetes. Since lesions of the pancreatic vessels appear earlier, are more common and more severe in the latter, we studied the relationship between DM, pancreatic vascularization and the exocrine pancreas. Our work consisted of several experimental studies: - We compared images of pancreatic computed tomography (CT) from patients with cystic fibrosis related diabetes (CFRD) to those from patients with cystic fibrosis without diabetes. Patients with CFRD presented more often with complete pancreatic lipomatosis and pancreatic calcifications than those without diabetes. - We compared images of pancreatic CT from patients with type 2 diabetes to those from controls. In patients, the splenic artery, which vascularizes the tail of the pancreas, was more frequently and severely calcified, and the pancreatic vascular tree was less dense than in controls. Furthermore, variations in volume and fatty infiltration were different between patients and controls. Namely, the pancreas volume correlated with the splenic artery diameter in patients but not in controls. - We developed a murine model of pancreatic ischemia by definitive ligation of the splenic artery. Ischemia of the pancreatic tail did not alter glycemia regulation or Beta-cell mass. In contrast, the ischemic area showed clear signs of pancreatitis such as acinar atrophy, inter- and intralobular fibrosis and leucocytic infiltration. There was also significant fatty degeneration of the pancreas. Six weeks after ligation, the exocrine pancreatic abnormalities largely resolved, showing that, in mice, the pancreas has important regenerative capacities. This work shows an interconnection between exocrine and endocrine pancreatic abnormalities. Pancreatic vascularization may be an important factor of this interconnection, with a particular effect on fatty degeneration of the pancreas.