De l'étude des défauts génétiques innés de l’immunité de l’interféron de type I à leur phénocopie auto-immune

From inborn errors of type I interferon immunity to their auto-immune phenocopy

• Auteur / Autrice : Paul Bastard
• Direction : Jean-Laurent Casanova
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 07/10/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Maladies Génétiques (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Guillaume Canaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Guillaume Canaud, Isabelle Meyts, Yanick J. Crow, Charles M. Rice, Shen-Ying Zhang, Nicolas Manel
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Isabelle Meyts, Yanick J. Crow

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interféron de type I

Maladies immunitaires

Mots clés libres

Interférons de type I

Défauts génétiques innés de l'immunité

Auto-anticorps

HSV-1

COVID-19

Vaccin vivant de la fièvre jaune

Type I interferons

Inborn errors of immunity

Auto-antibodies

HSV-1

COVID-19

Yellow fever virus vaccine

Résumé

La variabilité clinique inter-individuelle au cours d'une infection virale est immense. Les interférons (IFNs) de type I sont des cytokines qui contribuent aussi bien à l'immunité innée qu'à l'immunité intrinsèque cellulaire contre les infections virales. Nous décrivons un enfant porteur d'une une large délétion génomique perte de fonction du dernier exon de IFNAR1 à l'état homozygote, décédé d'une encéphalite herpétique (HSE) à l'âge de 2 ans. L'HSE est donc une conséquence d'un défaut héréditaire complet en IFNAR1, démontrant que l'IFNalpha/beta sont essentiels pour l'immunité anti-HSV1 dans le système nerveux central. Nous rapportons aussi un patient de 13 ans ayant une réaction sévère à la suite de la vaccination contre la fièvre jaune, et un défaut homozygote récessif complet en IFNAR2. Nous avons également identifié 4 enfants dans 3 familles, originaires de Polynésienne de l'ouest, présentant tous le même variant homozygote perte de fonction dans IFNAR1, fréquent dans en dans cette région mais absent ailleurs. Par la suite, nous identifions que des défauts génétiques de l'immunité lié aux interférons de type 1, TLR3 et IRF7-dépendants, peuvent être la cause de formes sévères de pneumopathie à COVID-19. Des phénocopies auto-immunes de défauts génétiques de l'immunité ont été décrites pour l'interféron-gamma, l'IL-6 et l'IL-17A/F. Les patients avec des variants homozygotes pertes de fonction de AIRE, souffrent d'auto-immune polyendocrine syndrome type-1 (APS-1) et produisent de nombreux autoanticorps (auto-Ac), notamment des auto-Ac circulants anti-IFNs de type I. Nous avons rapporté que 19 de 22 patients APS-1 (86%) ont été hospitalisés pour une pneumopathie à COVID-19, notamment 15 (68%) en réanimation et quatre (18%) qui sont décédés. Nous décrivons également trois patients sans APS-1, mais avec des réactions sévères à la suite de la vaccination contre la fièvre jaune présentant des titres élevés d'auto-Ac dirigés contre au moins 14 des 17 IFNs de type I. Ces auto-Ac étaient neutralisants in vitro et bloquaient l'effet protecteur de l'IFN-a2 contre la souche du vaccin vivant de la fièvre jaune. Étonnamment, chez les patients avec des formes sévères de pneumopathie à COVID-19, nous avons rapporté qu'au moins 10% d'entre eux avaient des auto-Ac IgG neutralisants 10 ng/mL d'IFN-oméga (IFN-w), les 13 sous-types d'IFN-alpha (IFN-a), ou contre les deux au début de la maladie sévère ; et certains également contre les trois autres sous-types d'IFNs de type I. Ces auto-Ac neutralisent la capacité des IFNs de type I de bloquer l'infection à SARS-CoV-2 in vitro, et sont absents chez les individus avec des formes asymptomatiques ou modérées d'infection. Enfin, nous avons également détecté des auto-Ac neutralisants des doses 100 fois moindres, donc plus physiologiques, d'IFN-a2 et/ou d'IFN-w (100 pg/mL, 10% de plasma) chez au moins 15% des patients avec des formes sévères de pneumopathie à COVID-19, notamment chez 22% des patients de plus de 80 ans. Certains patients avaient des auto-Ac anti-IFN-beta seulement. Ces auto-Ac étaient détectés chez 21% des patients décédés de COVID-19. Enfin, dans un échantillon de 33,352 individus non infectés de la population générale, la prévalence des auto-Ac neutralisants les doses fortes d'IFNs de type I augmente de façon importante avec l'âge, ces auto-Ac étant présents chez 0.16% des individus entre 18 et 69 ans, 1% des individus entre 70 et 79 ans, et 2.9% des individus après 80 ans. La proportion d'individus porteurs d'auto-Ac neutralisants des concentrations d'IFN 100 fois plus faibles étaient encore plus élevée, chez 0.53% des individus entre 60 et 70 ans, 1.3% entre 70 et 80 ans, et 3.7% après 80 ans. Les auto-Ac neutralisant les IFNs de type I précèdent l'infection à SARS-CoV-2 et les autres infections virales, augmentent de façon importante après 70 ans, et expliquent au moins 20% des formes sévères de COVID-19 chez les individus de plus de 80 ans et 20% des formes fatales à tout âge.

Interindividual clinical variability in the course of severe viral infection is vast. Type I IFNs are cytokines that contribute to both innate immunity and cell-intrinsic immunity against viral infections. We first report a child homozygous for a large loss-of-function genomic deletion of the last exon of IFNAR1, who died of herpes simplex encephalitis (HSE) at the age of 2 years. HSE is therefore a consequence of inherited complete IFNAR1 deficiency. This viral disease occurred in natural conditions, unlike those previously reported in other patients with IFNAR1 or IFNAR2 deficiency, reported in patients with adverse events following vaccination with live attenuated vaccines (YFV, yellow fever virus and measles-mumps-rubella), indicating that IFN-alpha/beta are essential for anti-HSV-1 immunity in the central nervous system. We then report one 13-year-old patient who suffered from a severe adverse event following YFV vaccination and who had autosomal recessive complete IFNAR2 deficiency. We also identified 4 children in 3 kindreds, of western Polynesian ancestry, who carry the same loss-of-function IFNAR1 variant and show that this variant is frequent in western Polynesia. Next, we showed that inborn errors of TLR3- and IRF7-dependent type I IFN immunity can underlie life-threatening COVID-19 pneumonia. Autoimmune phenocopies of inborn errors of immunity have been described for interferon-gamma, IL-6 and IL-17A/F. Patients with biallelic loss-of-function variants of AIRE suffer from autoimmune polyendocrine syndrome type-1 (APS-1) and produce a broad range of autoantibodies (auto-Abs), including circulating auto-Abs neutralizing most type I interferons (IFNs). We report that 19 of 22 APS-1 patients (86%) were hospitalized for COVID-19 pneumonia, including 15 (68%) admitted to an intensive care unit, and four (18%) who died. We also reported in three patients without APS-1 but with adverse reactions following YFV that had high titers of circulating auto-Abs against at least 14 of the 17 individual type I IFNs. The auto-Abs were neutralizing in vitro, blocking the protective effect of IFN-a2 against YFV vaccine strains. Strikingly, in patients with life-threatening coronavirus disease 2019 (COVID-19) pneumonia, we first reported that at least 10% of them had IgG auto-Abs neutralizing 10 ng/mL of interferon-omega (IFN-w), against the 13 types of IFN-alpha (IFN-a), or against both at the onset of critical disease; a few also had auto-Abs against the other three type I IFNs. The auto-Abs neutralize the ability of the corresponding type I IFNs to block SARS-CoV-2 infection in vitro, and were not found in individuals with asymptomatic or mild infection. Finally, we detected auto-Abs neutralizing 100-fold lower, more physiological, concentrations of IFN-a2 and/or -w (100 pg/mL, in plasma 1/10) in at least 15% of patients with critical COVID-19 pneumonia, including 22% in patients over the age of 80 years. Some patients also had auto-Abs against IFN-beta only. These antibodies were also detected in 21% of individuals who died of COVID-19 pneumonia. Finally, in a sample of 33,352 uninfected subjects from the general population, we found that the prevalence of auto-Abs neutralizing high concentrations of type I IFNs increases sharply with age, with such antibodies present in 0.16% of individuals between 18 and 69 years, 1% of individuals between 70 and 79 years, and 2.9% of individuals after 80 years of age. The proportion of subjects carrying auto-Abs neutralizing 100-fold lower concentrations was even greater, at 0.53% of individuals between 60 and 70 years, 1.3% between 70 and 80 years, and 3.7% over 80 years of age. Auto-Abs neutralizing type I IFNs predate SARS-CoV-2 and other viral infection, sharply increase in prevalence after the age of 70 years, and account for more than 20% of cases of both critical COVID-19 in subjects over the age of 80 years and fatal COVID-19 at all ages.