Rôle de PPARγ dans le développement placentaire normal et pathologique

Role of PPARγ in normal and pathological placental development

• Auteur / Autrice : Fulin Liu
• Direction : Thierry Fournier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Développement
• Date : Soutenance le 20/09/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie & pharmacotoxicologie placentaire humaine (Microbiote pré & post natal ; Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Sapin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nabila Bouatia Naji, Véronique Ferchaud-Roucher
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Sapin, Nadia Alfaidy-Benharouga

Mots clés

Mots clés contrôlés

Toxémie gravidique

Apprentissage automatique

Bioinformatique

Récepteurs PPAR

Trophoblaste

Placenta

Mots clés libres

Placenta

Trophoblastes

PPARγ

Séquençage

Bioinformatique

Apprentissage automatique

Prééclampsie

Placenta

Trophoblasts

PPARγ

Sequencing

Bioinformatics

Machine learning

Preeclampsia

Résumé

Dans la première partie, nous avons extrait les ensembles de données d'expression génique qui combinaient le génome du placenta humain pendant la grossesse de 4 à 40 semaines de gestation. Nos résultats ont montré un total de 5173 gènes impliqués dans différentes périodes de placentation avec la voie de signalisation du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) confirmée comme médiateur de la diminution constante des lipides placentaires tout au long de la grossesse. Dans la deuxième partie, nous avons étudié l'un des PPAR, PPARγ, dans les trophoblastes, les cellules qui constituent la partie principale du placenta. La recherche a été menée sur les cytotrophoblastes extravilleux (EVCT) et les cytotrophoblastes villeux (VCT), où PPARγ est exprimé. Nous avons exploré les effets à l'échelle du génome de PPARγ activé sur les EVCT et les VCT. À partir de nos données de puces à ADN, nous avons fourni une large perspective des processus biologiques activés par PPARγ dans les trophoblastes. Dans la troisième partie, nous avons tenté de comprendre la relation entre les cibles du PPARγ et du facteur inductible par l'hypoxie (HIF) dans le transcriptome placentaire humain du premier trimestre en réponse à l'augmentation des niveaux d'oxygène dans l'environnement. En comparant les transcriptomes de placentas humains à 8-10 semaines de gestation et 12-14 semaines de gestation, nous avons caractérisé les similitudes et les différences entre les schémas d'enrichissement, ainsi que ceux associés aux cibles HIF. Cependant, une intersection entre les cibles de PPARγ et HIF n'a montré aucun élément chevauchant. Dans la quatrième partie, nous avons exploré la relation entre les polymorphismes de PPARγ et la susceptibilité à la prééclampsie, une maladie gravide. Avec des caractéristiques cliniques et des polymorphismes génotypés de PPARγ d'un total de 1648 femmes, nous avons appliqué huit algorithmes d'apprentissage automatique pour optimiser les modèles prédictifs. L'arbre décisif avec la plus haute performance de précision et la zone sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (AUC) a été sélectionné et affiché pour montrer la procédure de prédiction de la prééclampsie. Pour résumer, nos résultats soutiennent que PPARγ médie la diminution constante des lipides placentaires tout au long de la grossesse via la voie de signalisation PPAR, fournit une large perspective des processus biologiques activés par PPARγ dans les EVCT et les VCT grâce à l'analyse des signatures transcriptomiques, et développe un modèle pragmatique pour clinique avec les polymorphismes de PPARγ.

In the first part, we mined the data sets of gene expression that combined the human placenta genome across pregnancy from 4 to 40 gestational weeks. Our results showed a total of 5173 genes involved in different periods of placentation with peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) signaling pathway confirmed to mediate the constant decrease of placental lipids throughout pregnancy. In the second part, we investigated one of the PPARs, PPARγ, in the trophoblasts, the cells that make up the main part of the placenta. The research was conducted on extravillous cytotrophoblasts (EVCTs) and villous cytotrophoblasts (VCTs), where PPARγ is expressed. We explored the genome-wide effects of activated PPARγ on EVCTs and VCTs. From our microarray data, we provided a broad perspective of PPARγ-activated biological processes in trophoblasts. In the third part, we attempted to figure out the relationship between PPARγ and hypoxia-inducible factor (HIF) targets in the human first-trimester placenta transcriptome in response to increased environmental oxygen levels. By comparing the transcriptomes of human placentas at 8-10 gestational weeks and 12-14 gestational weeks, we characterized the similarities and differences between the enrichment patterns, as well as those associated with HIF targets. However, an intersection between the targets of PPARγ and HIF showed no overlapped element. In the fourth part, we explored the relationship between the polymorphisms of PPARγ and the susceptibility to preeclampsia, a pregnant disease. With clinical characteristics and genotyped polymorphisms of PPARγ from a total of 1648 women, we applied eight machine learning algorithms to optimize predictive models. The decisive tree with the highest performance of accuracy and the area under receiver operating characteristic curve (AUC) was selected and displayed to show the procedure of preeclampsia prediction. To sum up, our findings support that PPARγ mediates the constant decrease of placental lipids throughout pregnancy through PPAR signaling pathway, provide a broad perspective of PPARγ-activated biological processes in EVCTs and VCTs through the analysis of transcriptomic signatures, and develop a pragmatic model for clinical practice with the polymorphisms of PPARγ.