Méthodes et outils pour la conception optimale d'expériences appliqués à la caractérisation efficace de la résistance bactérienne aux traitements antibiotiques

Methods and tools for the optimal design of experiments applied to the efficient characterization of enzyme-mediated escape to antimicrobial treatments

• Auteur / Autrice : Arthur Carcano
• Direction : Grégory Batt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques et sciences informatiques
• Date : Soutenance le 13/12/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Frontières de l'innovation en recherche et éducation (Paris ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Méthodes expérimentales et computationnelles pour la modélisation des processus cellulaires (InBio)
• Partenaire(s) de recherche : Structure de recherche : Institut Pasteur. Département de Biologie computationnelle (2015-....)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Tenaillon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eugenio Cinquemani
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eva Balsa-Canto, Béatrice Laroche
• DOI : 10.70675/346ecbfez1f9fz4411zaa36zd82228baf359

Mots clés

Mots clés contrôlés

Plan d'expérience

Modèles mathématiques

Biologie systémique

Mots clés libres

Conception d'expérience

Non-identifiabilité

Experimental-design

Non-identifiability

Résumé

Au cours des deux dernières décennies, la biologie des systèmes a connu un essor sans précédent, contribuant à asseoir le rôle prépondérant de la modélisation mathématique en biologie. Des modèles d'une complexité croissante sont ainsi publiés quotidiennement, mais leur utilité en tant qu'outils de prédiction reste limitée. L'utilisation de méthodes mathématiques et informatiques pour concevoir un plan expérimental en amont peut cependant aider à maximiser le rendement d'information espéré. Les fondements théoriques de cette conception assistée de plans expérimentaux remontent au vingtième siècle, mais leur application à des cas d'utilisation concrets demeure un défi. Au cours de mon doctorat, je me suis concentré sur l'élaboration d'un plan optimal d'expériences pour un modèle de résistance bactérienne aux traitements antibiotiques. Pour ce faire, j'ai étudié à la fois comment construire ce plan expérimental, mais aussi comment évaluer in silico sa qualité afin de valider notre procédure de conception. Dans cette thèse, je présente ainsi mon étude des méthodes de conception de plans expérimentaux optimaux en dépit de non-identifiabilités. Cette étude s'appuie sur un changement de paradigme, passant d'une tentative d'identification des valeurs des paramètres, à une tentative d'identification des modèles uniquement pour leur pouvoir de prédiction. Pour démontrer la praticité de mon approche, je propose un pipeline pour valider la qualité des plans expérimentaux, ainsi que plusieurs développements logiciels qui furent nécessaire à son développement. Par ailleurs, concernant les stratégies de conception itérative, j'ai étudié l'effet de l'information a priori sur la supériorité de cette approche de conception expérimentale optimale par rapport aux conceptions d'experts.

In the last two decades, systems biology has experienced an ever-increasing boom, the momentum of which has also accelerated the rise in popularity of mathematical modeling in biology. Models of increasing complexity are being published daily, but their usability as prediction tools remains limited. Mathematical and computational methods to design the experimental plan beforehand can help to maximize the expected information yield. The theoretical foundations of experimental design go back to the 20th century, but their application to practical use-cases remains a challenge nowadays. During my PhD, I focused on applying optimal experimental design to an enzyme-mediated antibiotic resistance model. To do so, I studied both how to find an experimental plan, and how to assess in silico its quality to validate our design procedure. In this thesis, I present my study of potential methods to design optimal experimental plans in the face of non identifiability. This study is supported by a shift in paradigm, from trying to identify parameter values, to trying to identify models solely for their prediction power. To demonstrate the practical usability of my approach, I propose a pipeline to validate the quality of the designs, supported by several software developments. In iterative design strategies, I studied the effect of a priori information on the superiority of this optimal experimental design approach compared to expert's designs.