Remodelage métabolique mitochondrial dans la progression de la cardiomyopathie dilatée

Mitochondrial metabolic remodeling in the progression of dilated cardiomyopathy

• Auteur / Autrice : Livier Estefanía de la Rosa Vargas
• Direction : Timothy Wai
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 27/01/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité Biologie mitochondriale
• Partenaire(s) de recherche : Structure de recherche : Institut Pasteur. Département de Biologie cellulaire et infection (2006-….)
• Jury : Président / Présidente : Laure Bally-Cuif
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sigolène Meilhac
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Baris, Mathias Mericskay

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dynamique mitochondriale

Phosphorylation oxydative

Cardiomyopathie dilatée

Mitochondries

Mots clés libres

Mitochondrie

Phosphorylation oxidative

Cycle TCA

Dynamique mitochondriale

Yme1l

Cœur

Cardiomyopathie dilatée

Mitochondria

Oxidative phosphorylation

TCA cycle

Mitochondrial dynamics

Yme1l

Heart

Dilated cardiomyopathy

Résumé

La morphologie et la fonction mitochondriale sont essentielles pour le fonctionnement du coeur. Déletion de la protéase mitochondriale dependant de l'ATP Yme1l (cYKO) chez la souris, cette délétion est spécifique aux cardiomyocytes et entraîne une dynamique mitochondriale déséquilibrée qui a pour conséquence la fragmentation des mitochondries et une cardiomyopathie dilatée (CMD) caractérisée par un passage métabolique dans le cœur qui amène une préférence pour le glucose comme substrat énergétique au lieu des acides gras. Pour obtenir des informations sur les défauts métaboliques et mitochondriaux qui ont précédé l'apparition d'une CMD, nous avons effectué des caractérisations bioénergétiques fonctionnelles sur des mitochondries cardiaques isolées provenant de souris cYKO à 18 semaines d'âge et des cardiomyocytes primaires isolées de souris présymptomatiques cYKO à 13 semaines d'âge . Nous avons observé un défaut de respiration mitochondriale chez les souris cYKO qui est défectueux au niveau du complexe II et du complexe IV. De plus, les cardiomyocytes cYKO présymptomatiques ont présenté une augmentation de la capture du glucose, qui pourrait être expliquée par un dérangement de l'oxydation des acides gras dans les mitochondries. Le profilage transcriptomique des cœurs cYKO a révélé une induction de la réponse mitochondriale intégrée au stress (ISRmt), une voie de signalisation cytoprotectrice déclenchée par un dysfonctionnement mitochondrial qui régule à la hausse les chaperons, les protéases, les antioxydants et la glycolyse au niveau du gène pour restaurer la protéostase et l'énergétique cellulaire. La surexpression des gènes impliqués dans la réponse protéique dépliée au niveau du réticulum endoplasmique (UPRER) suggère une activation supplémentaire de l'ISRmt. Ensemble, notre étude découvre un nouveau dysfonctionnement bioénergétique lié à la suppression de Yme1l in vivo et fournit de nouvelles informations sur le commutateur cardiométabolique associé aux CMDs.

Mitochondrial morphology and function is essential for cardiac function. Deletion of Yme1l specific to cardiomyocytes causes the depletion of the ATP-dependent mitochondrial protease Yme1l in mice (cYKO), which in turn causes imbalanced mitochondrial dynamics having as a consequence a mitochondrial fragmented network. Moreover the cYKO mice develop dilated cardiomyopathy (DCM) characterized by a metabolic switch from fatty acid, the preferred source of fuel of the heart, to glucose utilization. To gain insights into the metabolic switch and mitochondrial defects that preceded DCM appearance, we performed functional bioenergetic characterizations of isolated cardiac mitochondria from presymptomatic cYKO mice at 18 weeks of age and we isolated primary cardiomyocytes at 13 weeks of age. We observed a defect in the mitochondrial oxidative phosphorylation system (OXPHOS) in cYKO mice that is defective at the level of Complex II and Complex IV. Additionally, presymptomatic cYKO cardiomyocytes exhibited an increase in glucose uptake, which could be explained by a derangement in fatty acid oxidation in mitochondria. Transcriptomic profiling of cYKO hearts revealed an induction of the mitochondrial integrated stress response (ISRmt), a cytoprotective signaling pathway triggered by mitochondrial dysfunction that upregulates chaperones, proteases, antioxidants, and glycolysis at the gene level to restore proteostasis and cell energetics. The overexpression of genes involved in the unfolded protein response at the level of the endoplasmic reticulum (UPRER) suggests additional activation of the ISRmt. Together, our study uncovers a novel bioenergetic dysfunction linked to Yme1l deletion in vivo and provides new insights into the cardiometabolic switch associated with DCM.