Implication de l'enzyme Glycogène Synthase Kinase 3 dans la médiation des effets diabétogènes des glucocorticoïdes

Implication of the enzyme Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK3) in the mediation of the diabetogenic effects of glucocorticoids

• Auteur / Autrice : Etienne Delangre
• Direction : Jamileh Movassat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 16/12/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de biologie fonctionnelle et adaptative (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Virginie Rouiller-Fabre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Virginie Rouiller-Fabre, Bertrand Blondeau, Stéphane Dalle, Carole Henique, Catherine Postic
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bertrand Blondeau, Stéphane Dalle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Diabètes

Cellules bêta

Glucocorticoïdes

Mots clés libres

Glucocorticoïdes

GSK3

Diabète

Cellule beta

Glucocorticoids

GSK3

Diabetes

Beta cell

Résumé

Les glucocorticoïdes (GCs) sont largement prescrits en clinique en raison de leurs propriétés anti-inflammatoires, anti-allergiques et immuno-modulatrices. Cependant, ces traitements entrainent de nombreux effets secondaires, notamment des perturbations du métabolisme glucidique, faisant des GCs la première cause de diabète iatrogène. Les GCs exercent des effets néfastes sur les cellules beta; pancréatiques, affectant leur fonctionnalité, leur survie ainsi que leur développement. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à une cible moléculaire, l'enzyme Glycogène Synthase Kinase 3 (GSK3), dont la modulation permettrait d'atténuer les effets diabétogènes des GCs. Dans un premier temps, nous avons exploré in vitro et ex vivo le rôle de GSK3 dans l'apoptose et le dysfonctionnement cortico-induit de la cellule beta; pancréatique, et nous avons élucidé les mécanismes sous-jacents. Nous avons montré l'existence d'un dialogue entre la signalisation des GCs et GSK3, et nous avons identifié l'isoforme GSK3 beta ; comme étant celle qui joue un rôle prépondérant dans ce processus. Par la suite, in vivo, chez le rat Wistar, nous avons étudié l'impact de l'inhibition pharmacologique de GSK3 sur la modulation des effets diabétogènes des GCs. Nous avons montré qu'un traitement au chlorure de lithium, un inhibiteur reconnu de GSK3, permet la correction partielle des dérégulations de l'homéostasie glucidique induites par le traitement aux GCs. Enfin, nous nous sommes intéressés au développement pancréatique dans des conditions d'excès de GCs et au rôle de GSK3, notamment dans le développement de la cellule beta; et alpha; pancréatique au cours du développement. En conclusion, l'ensemble de nos résultats suggère que GSK3 semble être une cible prometteuse dans le but de diminuer les effets diabétogènes des GCs.

Glucocorticoids are widely prescribed in clinics for their anti-inflammatory, anti-allergic, and immunomodulatory properties. However, these treatments cause many side effects, including disturbances in glucose metabolism, making glucocorticoids the leading cause of iatrogenic diabetes. Glucocorticoids exert adverse effects on pancreatic beta; cells, affecting their functionality, survival and development. In this work, we focused on a molecular target, the enzyme Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK3), whose modulation would reduce the diabetogenic effects of glucocorticoids. First, we explored in vitro and ex vivo, the role of GSK3 in corticoid-induced apoptosis and dysfunction of pancreatic beta; cells, and we elucidated the underlying mechanisms, notably the implication of GSK3 in Glucocorticoid Receptor expression and nuclear localization. We have shown the existence of a complex cross-talk between GSK3 and glucocorticoids signaling pathway, and showed that GSK3beta; is the main isoform involved in the glucocorticoid-induced beta; cell apoptosis. Subsequently, in vivo, in Wistar rats, we studied the impact of pharmacological inhibition of GSK3 on the modulation of diabetogenic effects of glucocorticoids. We have shown that treatment with lithium chloride, a recognized GSK3 inhibitor, widely used in clinic in other diseases, allows partial correction of the deregulations of glucose homeostasis induced by glucocorticoids treatment. Finally, we investigated the pancreatic development under conditions of glucocorticoids excess as well as the role of GSK3, in the development of pancreatic beta; and α cells.In conclusion, our results suggest that GSK3 is a promising target for reducing the diabetogenic effects of GCs.