Identification des activités mélatoninergiques dans les extraits de plantes

Identification of Melatonin-like activities in plant extracts

• Auteur / Autrice : Nedjma Labani
• Direction : Ralf Jockers
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 10/12/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Cochin (Paris ; 2002-....)
• Jury : Président / Présidente : Denis Servent
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Rondard, Christa Müller, Denis Servent, Jean Boutin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Rondard, Christa Müller

Mots clés

Mots clés contrôlés

Troubles du sommeil

Produits naturels

Plantes médicinales

Mélatonine

Récepteurs couplés aux protéines G

Mots clés libres

Extraits de plantes

Rcpg

Mélatonine

Signalisation

Sommeil

Plant extracts

Gpcr

Signaling

Melatonin

Sleep

Résumé

Dans la médecine traditionnelle pratiquée dans le monde entier, les plantes sont les principaux agents utilisés pour traiter les maladies. Pour nos ancêtres, la recherche de plantes comestibles conduisait inévitablement à des rencontres accidentelles avec des plantes possédant des propriétés médicinales qui aidaient à atténuer les symptômes des maladies. Les produits d'origine végétale ont dominés la pharmacopée humaine pendant des milliers d'années presque sans contestation. Cependant, le rôle des produits naturels dérivés de plantes dans la découverte de médicaments à subit un méprit à cause de la synthèse organique guidée par le design des structures, de la chimie combinatoire et de la conception informatique (in silico) de médicaments. Malgré la diversification des technologies de découverte de médicaments et la réduction du financement destiné pour la découverte de médicaments à base de produits naturels, les produits naturels issus de plantes et d'autres sources biologiques restent une source non diminuée de nouveaux produits pharmaceutiques. De nombreuses plantes médicinales agissent sur des fonctions du système nerveux central qui sont sous le contrôle des canaux ioniques des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Parmi les différents RCPG, les récepteurs MT1 et MT2 qui sont la cible de la neurohormone mélatonine (N-acéty-5- méthoxytryptamine), un important régulateur de la rythmicité circadienne et saisonnière, des fonctions rétiniennes et immunitaires, de l'homéostasie du glucose et du sommeil. Plusieurs extraits de plantes ont été testés pour leurs propriétés à agir sur les récepteurs de la mélatonine. Ici, nous avons sélectionné 26 extraits de plantes pour identifier ceux contenant des activités Mélatoninérgiques, sur la base des propriétés régulatrices connues des ligands des récepteurs de la mélatonine sur le sommeil et la dépression, nous avons concentré notre attention sur les extraits de plantes qui auraient des propriétés bénéfiques pour réduire les troubles du sommeil et l'anxiété. L'effet des extraits a été testé sur la liaison de la 2-(125I) iodomélatonine, l'inhibition de l'AMPc, l'activation de ERK1/2 et les tests de recrutement de bêta-arrestine. Des effets indépendants et dépendants des récepteurs ont été observés. Un extrait se démarquait ayant des effets très puissants dans tous les tests. Ces effets sont susceptibles d'être médiés par la mélatonine endogène contenue dans l'extrait en plus d'un autre composant puissant qui pourrait agir seul ou en synergie avec la mélatonine. En conclusion, ce travail a identifié divers effets intéressants des extraits de plantes sur les tests de liaison et de signalisation des RCPGs qui sont probablement dus à la présence de divers principes actifs dans ces extraits agissant seuls et/ou en synergie.

In traditional medicine practiced around the world, plants are the primary agents used for treating illness, for our ancestors, the process of finding edible plants inevitably led to accidental encounters with plants possessing medicinal properties that helped to ease disease symptoms. Plant derived products have dominated the human pharmacopoeia for thousands of years almost unchallenged. However, the role of plant derived natural products in drug discovery has recently been diminished by the advent of structure activity-guided organic synthesis, combinatorial chemistry, and computational (in silico) drug design. Despite drug discovery technology diversification and reduced funding for natural product-based drug discovery, natural products from plants and other biological sources remain an undiminished source of new pharmaceuticals. Many medicinal plants act on functions of the central nervous system which are under the control of ion channels G protein-coupled receptors (GPCRs), Among the different GPCRs, MT1 and MT2 receptors are targeted by the neurohormone melatonin (N-acety-5-methoxyltryptamine), an important regulator of circadian and seasonal rhythmicity, retinal and immune functions, glucose homeostasis and sleep. Several plant extracts have been tested for their properties to act on melatonin receptors. Here, we selected 26 plant extracts to identify those containing melatonin like activities, based on the known regulatory properties of melatonin receptor ligands on sleep and depression we focused our attention on plant extracts reported to have beneficial proprieties in reducing sleep disorders and anxiety. The effect of the extracts was tested on 2-(125I) iodomelatonin binding, cAMP inhibition, ERK1/2 activation and beta-arrestin recruitment assays. Receptor-independent and receptor-dependent effects were observed. One extract was standing out having very potent effects in all assays. These effects are likely to be mediated by endogenous melatonin contained in the extract in addition to another potent component that might act on its own or in synergy with melatonin. In conclusion, this work identified various interesting effects of plant extracts on GPCR-based binding and signaling assay that likely due to the presence of various active principles in these extracts acting on their own and or in synergy.