Biomarqueurs en imagerie appliqués à la neuro-oncologie : vers une approche translationnelle des gliomes diffus

Imaging biomarkers in neuro-oncology : towards a translational approach of diffuse gliomas

• Auteur / Autrice : Alexandre Roux
• Direction : Johan Pallud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 10/09/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Évelyne Emery
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Évelyne Emery, Ahmed Idbaih, Luc Taillandier, François Ducray, Catherine Oppenheim, Pascale Varlet, Marc Zanello
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ahmed Idbaih, Luc Taillandier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancérologie

Imagerie

Gliomes

Marqueurs biologiques

Mots clés libres

Biomarqueurs

Gliomes diffus

Imagerie

Neuro-Oncologie

Biomarkers

Diffuse gliomas

Imaging

Neuro-Oncology

Résumé

Les gliomes diffus sont les tumeurs cérébrales les plus fréquemment rencontrées en pratique clinique quotidienne. Dans ce travail de Thèse de Neurosciences, nous avons cherché à identifier des biomarqueurs IRM de prédiction spécifiquement dédiés à ces tumeurs. A travers 6 articles scientifiques originaux, nous avons pu identifier de multiples biomarqueurs IRM appliqués aux gliomes diffus. Ainsi par nos deux premiers travaux, nous avons défini la présence d'une anomalie veineuse de développement comme un « biomarqueur spontané » de prédisposition aux gliomes diffus de l'enfant et de l'adulte. Notre troisième travail a défini la topographie tumorale comme un « biomarqueur spatial » dans les glioblastomes supra-tentoriels, IDH-non mutés de l'adulte qui regroupe les principaux facteurs pronostiques connus et, à travers la réalisation d'un cartographie probabiliste tridimensionnelle, nous avons pu identifier les régions à risque épileptique, les régions préférentiellement atteintes par ces tumeurs ainsi que les facteurs influencés par la topographie tumorale comme la procédure chirurgicale, l'étendue de résection, l'indépendance fonctionnelle pré-opératoire, l'âge des patients et les données de survie. Notre quatrième travail a permis de définir la cinétique de croissance tumorale spontanée des oligodendrogliomes, IDH-mutés, 1p/19q-co-délétés comme « biomarqueur temporel » permettant ainsi la distinction entre grade II et III, mais aussi en établissant un seuil au-delà duquel un oligodendrogliome peut être considéré comme étant anaplasique. Il nous a permis de distinguer les oligodendrogliomes de grade III avec néoangiogénèse, de ceux ayant un compte mitotique accru uniquement et enfin de ceux considérés comme étant de grade II. Il nous a permis d'identifier des oligodendrogliomes « à croissance rapide », mais également de définir le lien entre la cinétique de croissance et la survie des patients. Enfin, nous avons pu proposer un nouveau seuil de mitoses pour la caractérisation anaplasique des oligodendrogliomes pour la nouvelle Classification OMS 2021. Notre cinquième travail a défini la néoangiogénèse radio-histologique comme un « biomarqueur vasculaire » dans les astrocytomes de l'adulte. Ce travail a validé l'importance pronostique de la Classification OMS 2016 et des mises à jour cIMPACT-NOW qui tiennent compte des données bio-moléculaires récentes. Il nous a permis de proposer l'intégration en routine clinique d'une évaluation combinée de la néoangiogénèse radio-histologique dans l'évaluation de la représentativité de l'échantillonnage tumoral de même qu'il nous a permis d'identifier trois nouveaux sous-groupes de glioblastomes moléculaires. Enfin, ce travail a validé l'impact, en termes de survie, du type de prise de contraste observé sur l'IRM pré-opératoire. Notre sixième et dernier travail a permis la caractérisation clinico-radio-histo-moléculaire et épigénétique des gliomes de haut grade de l'adolescent et du jeune adulte définissant ainsi l'importance de l'étendue de résection chirurgicale dans les gliomes de haut grade dans cette population mais également des données bio-moléculaires récentes. Il nous a permis d'identifier les différents sous-types histo-moléculaires présents dans cette tranche d'âge en insistant sur le caractère spécifique des gliomes H3G34-mutés dans cette population. Grâce à ce travail de Thèse de Neurosciences, nous avons pu constater, dans la lignée des travaux historiques de l'école de Sainte-Anne, le rôle central de l'analyse des paramètres d'imagerie dans les gliomes diffus à l'ère du diagnostic histo-bio-moléculaire et épigénétique. L'ensemble de ces travaux plaide pour l'existence d'un corrélat fort entre les données cliniques, d'imageries, histologiques, moléculaires et épigénétiques et pour l'intégration de chacun de ces paramètres dans une vision holistique pour optimiser la classification de ces tumeurs et, in fine, optimiser la prise en charge thérapeutique des patients.

Diffuse gliomas are the most common brain tumors encountered in daily clinical practice. In this Doctoral Thesis, we sought to identify predictive MRI biomarkers specifically dedicated to these tumors. Through 6 original scientific articles, we were able to identify multiple MRI biomarkers applied to diffuse gliomas. Thus, in our first two studies, we defined the presence of a developmental venous anomaly as a "spontaneous biomarker" of predisposition to diffuse gliomas in children and adults. Our third work has defined tumor topography as a "spatial biomarker" in supratentorial, glioblastomas IDH-wildtype in adults which brings together the main known prognostic factors. Through the realization of a three-dimensional probabilistic mapping, we were able to identify the regions at risk of epilepsy, the regions preferentially affected by these tumors as well as the factors influenced by the tumor topography such as the surgical procedure, the extent of resection, the preoperative functional independence, the age of the patients and survival data. Our fourth work made it possible to define the kinetics of spontaneous tumor growth of oligodendrogliomas, IDH-mutants, 1p/19q-co-deleted as a "temporal biomarker" thus allowing the distinction between grade II and III, but also by establishing a threshold beyond of which an oligodendroglioma can be considered to be anaplastic. It enabled us to distinguish grade III oligodendrogliomas with neoangiogenesis, from those with an increased mitotic count only and finally from those considered to be grade II. It allowed us to identify "fast growing" oligodendrogliomas, but also to define the link between growth kinetics and patient survival. Finally, we were able to propose a new mitosis threshold for the anaplastic characterization of oligodendrogliomas for the new WHO Classification 2021. Our fifth work defined radio-histological neoangiogenesis as a "vascular biomarker" in adult astrocytomas. This work validated the prognostic importance of the 2016 WHO Classification and cIMPACT-NOW updates which take into account recent bio-molecular data. It allowed us to propose the integration in clinical routine of a combined evaluation of radio-histological neoangiogenesis in the evaluation of the representativeness of the tumor sampling as well as it allowed us to identify three new subgroups of molecular glioblastomas. Finally, this work validated the impact, in terms of survival, of the type of contrast enhancement observed on preoperative MRI. Our sixth work has enabled the clinico-radio-histo-molecular and epigenetic characterization of high-grade gliomas in adolescents and young adults, thus defining the importance of the extent of surgical resection in high-grade gliomas in this population but also recent bio-molecular data. It allowed us to identify the different histo-molecular subtypes present in this age group, emphasizing the specific character of H3G34-mutant gliomas in this population. Thanks to this Doctoral work, we were able to observe, in line with the historical work of the Sainte-Anne Hospital, the central role of the analysis of imaging parameters in diffuse gliomas in the era of histo-bio-molecular and epigenetic diagnosis. All of this work argues for the existence of a strong correlate between clinical, imaging, histological, molecular and epigenetic data and for the integration of each of these parameters into a holistic vision to optimize the classification of these tumours and, in fine, optimize the therapeutic management of patients.