Caractérisation des défauts dentaires de souris exposées aux phthalates et aux bisphénols : marqueurs précoces d'exposition aux perturbateurs endocriniens

Characterization of dental defects in mice exposed to phthalates and bisphenols as early marker of exposure to endocrine disrupting chemicals

• Auteur / Autrice : Ai Thu Bui
• Direction : Sylvie Babajko
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire
• Date : Soutenance le 22/01/2021
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche des Cordeliers (Paris ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Armelle Baeza-Squiban
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Armelle Baeza-Squiban, Agnès Bloch-Zupan, Laurent Sachs, Nicolas Cabaton
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Agnès Bloch-Zupan, Laurent Sachs

Mots clés

Mots clés contrôlés

Exposition aux perturbateurs endocriniens

Marqueurs biologiques

Malformations dentaires

Bisphénol A

Phtalates

Perturbateurs endocriniens

Hypominéralisation molaire-incisive

Amélogenèse imparfaite

Mots clés libres

Amelogenèse

Hypominéralisation de l'émail

Perturbateurs endocriniens

Phthalates

Toxiques environnementaux

MIH

Amelogenesis

Enamel hypomineralization

Endocrine-Disrupting chemicals

Phthalates

Environmental toxicants

MIH

Résumé

Notre environnement s'enrichit de nombreuses substances toxiques. Les dents, grâce à leurs propriétés uniques, peuvent être utilisées comme marqueur d'exposition aux polluants environnementaux. Le développement dentaire est régulé par des hormones et des perturbateurs endocriniens (PE). Parmi les PE les plus présents, le bisphénol A (BPA) et les phtalates sont soupçonnés de contribuer à de nombreuses pathologies chroniques. Des études récentes ont montré que le BPA est également capable de perturber l'amélogénèse chez les rats, provoquant des défauts dentaires similaires à la MIH. L'objectif de cette étude était de caractériser les défauts dentaires chez les souris exposées à un autre PE, le di-(2-éthylhexyl) phthalate (DEHP), et de comprendre les mécanismes d'action du DEHP. Les souris exposées au DEHP, les mâles en particulier, présentaient des incisives cassées et opaques. La synthèse de l'émail a été étudiée par MEB, micro-CT, nanoindentation, histologie et biochimie pour l'expression des gènes. L'émail des souris exposées au DEHP présentaient une structure et une dureté altérées, une minéralisation retardée avec des effets proportionnels à la dose d'exposition. Nous avons alors cherché s'il existait une relation entre les défauts dentaires et le développement de tumeurs hormono-dépendantes chez des souris athymiques exposées aux PE. Parmi les différentes voies de signalisation activées, la protéine kinase D1 est apparue comme une molécule clé dans les effets des PE. En conclusion, nos données plaident en faveur de l'utilisation des défauts dentaires comme biomarqueurs de l'exposition aux PE, et comme marqueurs précoces prédictifs des pathologies liées à ces toxiques.

Our environment is changing with enrichment of many toxicants. Thanks to their unique properties, teeth may be used as marker of exposure to environmental pollutants. Dental development is regulated by environmental factors with endocrine disrupting activities. Among the most widely present, bisphenol A (BPA) and phthalates are suspected to contribute to many chronic pathologies. Recent studies showed that BPA is also able to disrupt amelogenesis in rats, causing dental defects similar to Molar Incisor Hypomineralization (MIH). The aim of the present study was to characterize dental defects in mice exposed to another EDC, di-(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP), based on preliminary data, and to understand DEHP mechanisms of actions in dental cells compared to endocrine-responsive cells. Mice exposed to DEHP presented broken and opaque incisors with a higher susceptibility for males. Enamel synthesis was investigated by SEM, micro-CT, nanoindentation, histology and biochemistry for gene expression. Mice exposed to low-doses of DEHP presented altered enamel structure and hardness, delayed mineralization with dose-dependent effects. The second part of my work aimed to explore a possible relation between dental defects and development of hormonal-dependent tumors in nude mice exposed to DEHP in combination with bisphenols. Among the different pathways activated by bisphenols and DEHP, the protein kinase D1 (PKD1) appeared as a key molecule involved in the signal transmission for cell proliferation and tumor growth. In conclusion, our data argue for the use of dental defects as biomarkers of exposure to bisphenols and phthalates, and determined awareness of EDC-related pathologies.