Approche radiosensibilisatrice de carbènes-Or associés aux irradiations dans des modèles cellulaires humains de tumeur prostatique

Radiosensitizing approach of carbenes-Gold associated with irradiation in human cellular models of prostate tumor

• Auteur / Autrice : Judith Eguida
• Direction : Patrick Vernet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 01/06/2021
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Physique de Clermont
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Balandier, Amalia Trousson
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Devin, Nicolas Foray, Walid Rachidi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Radiothérapie

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Cancer de la prostate

Radiothérapie

Mitochondrie

Carbène-Or

Radiosensibilisation

Prostate cancer

Radiation therapy

Mitochondria

Gold carbene

Radiosensitization

Résumé

La radiothérapie est l’une des options thérapeutiques les plus utilisées pour le cancer localisé de la prostate. Cette approche présente toutefois des limites avec le développement de radiorésistance, mettant en échec ce traitement dans presque la moitié des cas. Les mécanismes de la radiorésistance du cancer de la prostate mettent en jeu l’implication des voies de signalisation PI3K-Akt, PTEN, de l’autophagie, mais également des altérations des génomes nucléaire et mitochondrial, allant jusqu’à des atteintes du métabolisme. Plusieurs de ces paramètres sont associés à la mitochondrie et à son métabolisme. Cet organite joue un rôle central non seulement dans la tumorigénèse prostatique mais également dans l’acquisition de la radiorésistance. Contrecarrer les phénomènes de radiorésistance constitue un enjeu majeur des stratégies radiothérapeutiques actuelles. La quantité de dose délivrée aux organes cibles est limitée. Le rehaussement local des doses cherche à radiosensibiliser les tumeurs. Il repose en partie sur l’utilisation d’éléments radiosensibilisateurs à haut numéro atomique comme l’or. Notre approche a consisté à utiliser des composés organométalliques type carbène-or capables de cibler la mitochondrie grâce à leurs caractéristiques, tout en amplifiant potentiellement les effets des irradiations par la présence du métal. L’analyse conduite en parallèle sur deux lignées cellulaires prostatiques, LNCaP et PC3, montre une internalisation cellulaire du carbène et une localisation préférentiellement mitochondriale. Ce composé présente une cytotoxicité intrinsèque, aboutissant à l’arrêt de la prolifération cellulaire. L’utilisation de faibles concentrations de carbène, inférieures à l’IC50, en combinaison aux irradiations X, a permis de diminuer la survie et la croissance cellulaires, en partie par la perturbation des voies de mort cellulaire, ainsi que des paramètres mitochondriaux tels que le potentiel de membrane ou la chaine respiratoire. L’ensemble des résultats converge vers un effet radiosensibilisateur du ciblage mitochondrial par le carbène-or, vraisemblablement via l’altération en premier lieu des mitochondries, renforçant l’effet des irradiations.

Radiation therapy is one of the most widely used treatment options for localized prostate cancer. However, this approach encounters limits with the development of radioresistance, which defeats this treatment in almost half of the cases. This local recurrence is the major obstacle to radiation therapy. The discovery of the radioresistance mechanisms in prostate cancer highlights the involvement of the PI3K-Akt, PTEN signaling pathways, autophagy, but also of nuclear and mitochondrial genomes alterations and metabolism alterations. The involvement of mitochondria in some of these disordered functions highlights the central role of this organelle not only in the tumorigenesis of prostate cancer but also in its progression and in the acquisition of radioresistance.Counteracting the phenomena of radioresistance is a major issue in current radiotherapeutic strategies. The amount of dose delivered to the target organs is limited. The local increase in doses seeks to radiosensitize the tumors and relies in part on the use of high atomic number radiosensitizing elements such as gold. Our approach consisted in using organometallic compounds such as gold carbenes that present the dual advantage of targeting the mitochondria thanks to its characteristics and potentially amplifying the effects of radiations due to the presence of gold. The parallel analysis on two prostate cell lines LNCaP and PC3 shows cellular internalization of the carbene and its mitochondrial localization. This compound exhibits intrinsic cytotoxicity, resulting in the arrest of cell proliferation. The use of low concentrations of carbene, lower than the IC50 in combination with X-rays allowed to decrease cell survival and cell growth, in part by the disruption of cell death pathways and mitochondrial parameters such as membrane potential or the respiratory chain.All the results converge towards a radiosensitizing effect of mitochondrial targeting by gold carbene, probably through the primary alteration of the mitochondria, which reinforces the effect of irradiations.