Le cancer du sein chez les femmes jeunes : Etude de facteurs pronostiques chez des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif : Etude de la ménopause chimio-induite et de ses conséquences chez les femmes jeunes atteintes d’un cancer du sein non métastatique

Breast cancer on women of young age : Study of prognostic factors in patients suffering from triple negative breast cancer :  Study of chemotherapy-induced menopause and its consequences on young women suffering from non-metastatic breast cancer

• Auteur / Autrice : Sejdi Lusho
• Direction : Catherine Chanal-Abrial, Nina Robin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, pathologie (oncologie)
• Date : Soutenance le 21/09/2021
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Ange Mouret-Reynier, Joseph Gligorov
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sylvain Ladoire, Thierry Petit

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer du sein triple négatif

Cancer du sein

Mots clés libres

Biomarqueurs prédictifs

Cancer du sein

Cancer du sein triple négatif

Rechute métastatique

Chimiothérapie néoadjuvante

Réponse pathologique complète (pCR)

Numération de la formule sanguine

Rapport plaquettes/lymphocytes (PLR)

Lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs)

Ménopause chimio-induite

Predictive biomarkers

Breast cancer

Triple negative breast cancer

Metastatic relapse

Neoadjuvant chemotherapy

Pathologic complete response (pCR)

Peripheral blood counts

Platelet-to-lymphocyte ratio (PLR)

Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs)

Chemotherapy-induced menopause

Résumé

Le cancer du sein est la maladie cancéreuse la plus fréquente chez la femme dans le monde. Bien qu’il touche principalement les femmes ménopausées, une grande partie des femmes atteintes de cette maladie sont diagnostiquées à un âge relativement jeune. Malgré un système immunitaire très performant, ces femmes ont tendance à présenter un cancer du sein agressif, souvent de sous-type moléculaire triple négatif (CSTN), nécessitant un traitement par chimiothérapie. Ce traitement est accompagné de toxicités importantes pour la fertilité et ne prévient pas toujours les rechutes métastatiques.Mes travaux de thèse ont porté sur deux axes : le premier sur la recherche de biomarqueurs prédictifs à partir des paramètres de la formule sanguine, dans le CSTN, et le second sur l’étude de la ménopause chimio-induite et ses répercussions sur la qualité de vie des femmes jeunes atteintes de cancer du sein.L’objectif du premier axe de ma recherche a été de déterminer si les paramètres immunitaires, tels que NLR (Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio), PLR (Platelet-to-Lymphocyte Ratio), neutrophiles et/ou plaquettes au diagnostic sont des meilleurs biomarqueurs prédictifs et pronostiques que le taux des lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs) au diagnostic, dans le CSTN. L’analyse a été réalisée sur une population de 120 patientes atteintes de CSTN et traitées par chimiothérapie néoadjuvante (CTNA) de type anthracyclines-taxanes.Les résultats obtenus ont permis de confirmer le rôle prédictif et pronostique des TILs. En effet, les TILs ≥ 30% et < 1.5% sont corrélés à un taux élevé de réponse pathologique complète (pCR) et à un taux élevé de rechutes métastatiques, respectivement (p=0,007 et p=0,012). Toutefois, le critère pCR seul est pas associé au pronostic, mais l’ensemble des patientes pCR + petites tumeurs résiduelles présente moins de risque de développer des métastases et une meilleure survie sans rechute métastatique (MFS) (p=0.042, p=0.024, respectivement) que le reste des patientes. Dans notre cohorte, le PLR < 133.25 au diagnostic est le seul paramètre issu de la formule sanguine associé à une réponse favorable (pCR + petites tumeurs résiduelles) à la CTNA (p=0,045). Ainsi, PLR est un meilleur biomarqueur prédictifs que les TILs concernant la réponse favorable associée à une meilleure MFS et à un moindre risque de rechute métastatique. Il est donc important de valider ces résultats dans desgrandes cohortes prospectives. Ainsi, PLR pourrait s’avérer un bon biomarqueur prédictif de la réponse du CSTN à la CTNA et pourrait être utilisé dans la pratique clinique.En ce qui concerne le deuxième axe de ma thèse, j’ai été chargé de la gestion de l’essai clinique MENOCOR, dont l’objectif principal est d’étudier les répercussions de la ménopause chimio-induite sur la qualité de vie des femmes jeunes atteintes d’un cancer du sein. L’étude n’étant pas terminée, il n’a pas été possible d’analyser les données. Néanmoins, j’ai pu assurer des missions de chef de projet, d’attaché de recherche clinique (ARC) et d’ARC moniteur pour l’étude MENOCOR, ce qui m’a permis de voir les différents aspects et métiers de la recherche clinique.En conclusion, ces travaux ouvrent plusieurs perspectives de recherches. Nous avons créé et mis en place l’essai PERCEPTION, qui nous permettra de valider les résultats présentés dans ce rapport. En outre, plusieurs paramètres, tels que les TILs, le PLR ou la RCB (Residual Cancer Burden), pourraient devenir des outils important dans la pratique clinique et dans la décision thérapeutique. Enfin, les résultats de l’étude MENOCOR nous permettront de mieux connaitre l’impact de la ménopause chimio-induite sur la qualité de vie et proposer des solutions pour améliorer la prise en charge du cancer du sein de la femme jeune.

Breast cancer is the most frequent cancer among women worldwide. Although it affects mostly post-menopausal women, a large proportion of women with this disease are diagnosed at a relatively young age and the incidence among younger women is increasing.Despite a strong initial immune response to cancer, these women tend to develop aggressive breast cancer, especially triple negative breast cancer (TNBC), which require chemotherapy treatment. This treatment does not always prevent metastatic recurrences and often leads to important toxicities regarding fertility.Therefore, my PhD thesis focused on two axes: firstly, investigating the predictive and prognostic capacities of different elements of the blood count in TNBC and secondly, investigating the impact of chemotherapy-induced menopause on quality of life in young women with breast cancer.Regarding the first axis, our goal was to determine whether baseline NLR (Neutrophilto-Lymphocyte Ratio), PLR (Platelet-to-Lymphocyte Ratio), neutrophil and/or platelet counts are better predictive and prognostic biomarkers than baseline tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), in TNBC. One hundred twenty TNBC patients uniformly treated by anthracylcine/taxane neoadjuvant chemotherapy (NACT) were retrospectively analyzed.TILs ≥ 30% and < 1.5% are better predictive biomarkers of pathologic complete response (pCR) and distant recurrence risk, respectively (p=0.007 and p=0.012). However, in this cohort, pCR is not significantly associated with the outcome. Instead, only the ensemble of patients with pCR and small residual disease have lower recurrence risk and longer distant recurrence-free survival (DRFS) (p=0.042, p=0.024, respectively) than the rest of the cohort (larger residual disease). The only parameter which could predict the pCR/small residual disease status is PLR: patients with values lower than 133.25 had significantly higher chance of reaching that status after NACT (p=0.045). Thus, PLR is a better predictor of the ensemble of responses (pCR or small residual disease) which had good outcome in terms of less distant recurrences or longer DRFS. It is, however, necessary to validate these results in large prospective cohorts, which would allow for PLR to be used in the clinical practice as a predictive biomarker of favorable TNBC response to NACT.As for the second axis, I was in charge of the MENOCOR clinical trial, whose main objective is to assess the impact of chemotherapy-induced menopause on quality of life in young women with breast cancer. Because the trial is still ongoing, the data could not yet be analyzed. In the meantime, I was able to take on assignments as clinical project manager, clinical research associate (CRA) and monitoring CRA for the MENOCOR study. All these responsibilities allowed me to discover several different aspects and features of clinical research.In conclusion, this work opens up many different research perspectives. Firstly, we have created and started the PERCEPTION clinical trial, which will allow us to validate the results presented in this report. Furthermore, several parameters, such as TILs, PLR or RCB (Residual Cancer Burden), could become important tools for clinical practice and therapeutic decision-making in breast cancer. Finally, the results of the MENOCOR study will allow us to better understand the impact of chemotherapy-induced menopause on quality of life and to propose solutions to improve the management of breast cancer in young women.