Le rôle de la cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) dans la sensibilisation centrale de la corne dorsale à l’origine de l’allodynie mécanique, dépend de la nature de la lésion périphérique, inflammatoire ou neuropathique

The role of cyclin-dependent kinase 5 (CDK5) in the central sensitization of the dorsal horn at the origin of the mechanical allodynia, depends on the nature of the peripheral, inflammatory or neuropathic lesion

• Auteur / Autrice : Nicolas Pinto Pardo
• Direction : Alain Artola
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 02/07/2021
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neuro-Dol (Clermont-Ferrand)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christine Courteix-Rausch, Elisabeth Noirault
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Louis Gendron, Marc Landry, Sophie Pezet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Kinase-5 cycline-dépendante

Allodynie

Mots clés libres

Cdk5

P35

Douleur

Allodynie

Inflammation

Neuropathie

Trijumeaux

MDH

Neurones

WDR

Electrophysiologie

Cdk5

P35

Pain

Allodynia

Inflammation

Neuropathic

Trigeminal

MDH

Neurones

WDR

Résumé

La cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5), une kinase sérine / thréonine, et joue des rôles importants dans le développement neuronal et les maladies neurodégénératives. Elle régule également la signalisation de la douleur dans les nocicepteurs primaires. Nous démontrons ici que la CDK5 est impliqué de manière critique dans le traitement des informations nociceptives au sein de la corne dorsale médullaire (MDH) mais agit différemment dans les réglages des douleurs inflammatoires et neuropathiques faciales. La roscovitine, un antagoniste de la Cdk5, appliquée de manière intracisternalle empêche complètement le comportement de la douleur spontanée induite par l'inflammation et l'allodynie mécanique. La roscovitine atténue également de manière réversible l'hypersensibilité mécanique après une blessure neuropathique, mais pas après une blessure inflammatoire. La roscovitine administrée de façon locale réduit fortement les réponses électrophysiologiques de base des neurones Wide Dynamic Range (WDR) de la MDH, à la fois aux fortes stimulations mécaniques et aux stimulations électriques des fibres C. La roscovitine peut prévenir, mais ne peut pas reverser la sensibilisation induite par l'inflammation une fois qu’elle est établie. Les expressions protéiques p35, p25 et p-ERK1/2, mais pas la Cdk5, sont augmentées fortement dans le ganglion du trijumeau (TG) et dans la MDH juste après une blessure inflammatoire, mais diminuent dans le temps. D'autre part, les expressions protéiques de p35, p25, p-ERK1/2 et Cdk5 sont toujours élevées dans TG et dans la MDH 2 semaines après une blessure neuropathique. Enfin, dans des conditions contrôles, Cdk5/p35 apparaît facilement dans toutes les sous-classes de neurones TG spécifiquement de petits diamètres, des nocicepteurs C et des C-LTMR, ainsi que dans les neurones MDH d'excitation et d’inhibition, mais pas dans des cellules gliales. L'expression de Cdk5/p35 cellulaire augmente fortement après une blessure inflammatoire, étant ensuite présente dans environ 75% des neurones MDH ainsi que dans peu d'astrocytes et de cellules de microglie. Nos conclusions établissent que la Cdk5 joue un rôle régulateur critique de la sensibilisation inflammatoire et neuropathique des neurones MDH, et en fait une cible potentielle attrayante pour le développement de nouveaux analgésiques.

Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5), a serine/threonine kinase, plays important roles in neuronal development and neurodegenerative diseases. It also regulates pain signaling in primary nociceptors. Here we demonstrate that Cdk5 is critically involved in processing nociceptive information within the medullary dorsal horn (MDH) but, notably, differently in the settings of facial inflammatory and neuropathic pains. Intracisternally applied roscovitine, a Cdk5 antagonist, completely prevents inflammation-induced spontaneous pain behavior and mechanical allodynia. It also reversibly alleviates mechanical hypersensitivity after neuropathic injury but, notably, not after inflammatory injury. Local roscovitine strongly reduces baseline electrophysiological responses of MDH Wide Dynamic Range (WDR) neurons to high-strength mechanical and C-fiber electrical stimulations. It also prevents, but again cannot reverse, their inflammation-induced sensitization. p35, p25 and p-ERK1/2, but not Cdk5, protein expressions strongly increase in the trigeminal ganglion (TG) and MDH right after inflammatory injury but then decrease over time. On the other hand, p35, p25, p-ERK1/2 and Cdk5 protein expressions are still elevated in TG and MDH 2 weeks after neuropathic injury. Finally, in control conditions, Cdk5/p35 are readily apparent in all sub-classes of specifically small diameter TG neurons, C nociceptors and C-LTMRs, as well as in excitatory and inhibitory MDH neurons, but not glial cells. Cdk5/p35cellular expression strongly increases after inflammatory injury, being then present in about 75%of MDH neurons as well as few astrocytes and microglia cells. Our findings establish Cdk5 signaling as a critical regulator of inflammatory and neuropathic MDH sensitization, making it an attractive potential target for the development of novel analgesics.