Rechute métastatique des carcinomes mammaires triples négatifs : Identification d'une signature transcriptomique pronostique et nouveau rôle de SHISA3

Metastatic relapse of triple negative mammary carcinomas : Identification of a prognostic transcriptomic signature and new role of SHISA3

• Auteur / Autrice : Noura Khaled
• Direction : Yannick Bidet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire, Oncologie
• Date : Soutenance le 03/02/2021
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ludovic Lacroix, Frédérique Penault-Llorca
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuelle Charafe-Jauffret, Pascale Cohen, Thierry Dubois

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux substances

Cancer du sein

Mots clés libres

Cancer du sein triple négatif

Métastases

Signature moléculaire

Biomarqueur

Pronostic

Triple negative breast cancer

Metastases

Molecular signature

Biomarker

Prognosis

Résumé

Les cancers du sein triple négatifs (CSTN) représentent 10 à 20% des diagnostics de cancer du sein. Ils sont caractérisés par l'absence d'expression des récepteurs aux œstrogènes, à la progestérone et au facteur de croissance épidermique humain 2. Compte tenu de l'absence de thérapie ciblée spécifique, la chimiothérapie reste leur seul traitement. Malgré une bonne réponse initiale, près de la moitié des patientes n'obtiennent pas de réponse pathologique complète et développent une chimiorésistance puis une rechute tumorale rapide, souvent dans les 3 ans. De multiples études ont cherché à identifier des stratégies thérapeutiques efficaces au cours des dernières années, mais aucune ne s'est avérée efficace sur l'ensemble de ces patientes. Il s'avère en effet que le CSTN est lui-même un sous-groupe particulièrement hétérogène. La stratification des patientes CSTNs est donc une étape essentielle pour améliorer le parcours de soins. Des biomarqueurs prédictifs de la récidive métastatique sont donc cruciaux. Ainsi, l'objectif général de cette thèse était de caractériser l'expression génique des carcinomes mammaires triple négatifs capables de métastaser, afin de contribuer à comprendre les mécanismes mis en jeu et créer des outils pour les identifier. 26 échantillons de CSTN ont été sélectionnés au Centre Jean Perrin pour la complétude de leur suivi clinique sur 5 ans. Leur profil d'expression génique a été analysé par RNA-Seq. Parmi les 1309 gènes différentiellement exprimés entre les tumeurs qui ont évolué en métastases et celles qui ont répondu à la chimiothérapie, le rôle de SHISA3 a été étudié in vitro et in vivo. Nos résultats font de lui un gène suppresseur de tumeur, candidat pour servir de cible thérapeutique. En combinant ces données à 39 profils d'expression supplémentaires issus du programme TCGA, nous avons développé une signature moléculaire pronostique, prédictive du risque métastatique avec une valeur clinique, qui permet de classer les patientes atteintes de CSTN en faible et haut risque de rechute métastatique. Dans son ensemble, notre travail ouvre la voie au développement de traitements personnalisés du CSTN afin d'améliorer la prise en charge des patientes.

Triple-negative breast cancers (TNBC), representing 10% to 20% of breast cancer diagnoses, are characterized by the lack of estrogen, progesterone, and human epidermal growth factor 2 receptor expression. Due to the absence of specific targeted therapy, chemotherapy remains their standard treatment. Despite a good initial response, nearly half of patients do not obtain a complete pathological response and develop drug resistance followed by rapid tumor relapse, often within 3 years. Multiple studies have sought to identify effective therapeutic strategies over the past few years, but none have been shown to be effective for all these patients. It turns out that TNBC itself is a particularly heterogeneous subgroup. Stratifying TNBC patients is therefore an essential step in improving the care pathway. Biomarkers prediction of metastatic recurrence is therefore crucial. Thus, the general objective of this thesis is to characterize the gene expression profile of metastatic TNBC, in order to understand the involved mechanisms and to create tools to identify them. 26 TNBC samples were selected at the Jean Perrin Center for their completed clinical follow-up over 5 years. Their gene expression profile was analyzed by RNA-Seq. Among the 1309 genes differentially expressed between tumors that progressed to metastasize and those that responded to chemotherapy, the role of SHISA3 was studied in vitro and in vivo. Our results define SHISA3 as a tumor suppressor gene, a candidate to serve as a therapeutic target. By combining JPC data with 39 additional expression profiles from the TCGA dataset, we have developed a molecular prognostic signature, predictive of metastatic risk with high clinical value. This signature allows the classification of TNBC patients into low- and high-risk groups of metastatic relapse. Overall, our work paves the way for the development of personalized treatments for TNBC in order to improve patient care.