Rechute métastatique des carcinomes mammaires triples négatifs : Identification d'une signature transcriptomique pronostique et nouveau rôle de SHISA3
Auteur / Autrice : | Noura Khaled |
Direction : | Yannick Bidet |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie moléculaire et cellulaire, Oncologie |
Date : | Soutenance le 03/02/2021 |
Etablissement(s) : | Université Clermont Auvergne (2021-...) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques |
Jury : | Examinateurs / Examinatrices : Ludovic Lacroix, Frédérique Penault-Llorca |
Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuelle Charafe-Jauffret, Pascale Cohen, Thierry Dubois |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Les cancers du sein triple négatifs (CSTN) représentent 10 à 20% des diagnostics de cancer du sein. Ils sont caractérisés par l'absence d'expression des récepteurs aux œstrogènes, à la progestérone et au facteur de croissance épidermique humain 2. Compte tenu de l'absence de thérapie ciblée spécifique, la chimiothérapie reste leur seul traitement. Malgré une bonne réponse initiale, près de la moitié des patientes n'obtiennent pas de réponse pathologique complète et développent une chimiorésistance puis une rechute tumorale rapide, souvent dans les 3 ans. De multiples études ont cherché à identifier des stratégies thérapeutiques efficaces au cours des dernières années, mais aucune ne s'est avérée efficace sur l'ensemble de ces patientes. Il s'avère en effet que le CSTN est lui-même un sous-groupe particulièrement hétérogène. La stratification des patientes CSTNs est donc une étape essentielle pour améliorer le parcours de soins. Des biomarqueurs prédictifs de la récidive métastatique sont donc cruciaux. Ainsi, l'objectif général de cette thèse était de caractériser l'expression génique des carcinomes mammaires triple négatifs capables de métastaser, afin de contribuer à comprendre les mécanismes mis en jeu et créer des outils pour les identifier. 26 échantillons de CSTN ont été sélectionnés au Centre Jean Perrin pour la complétude de leur suivi clinique sur 5 ans. Leur profil d'expression génique a été analysé par RNA-Seq. Parmi les 1309 gènes différentiellement exprimés entre les tumeurs qui ont évolué en métastases et celles qui ont répondu à la chimiothérapie, le rôle de SHISA3 a été étudié in vitro et in vivo. Nos résultats font de lui un gène suppresseur de tumeur, candidat pour servir de cible thérapeutique. En combinant ces données à 39 profils d'expression supplémentaires issus du programme TCGA, nous avons développé une signature moléculaire pronostique, prédictive du risque métastatique avec une valeur clinique, qui permet de classer les patientes atteintes de CSTN en faible et haut risque de rechute métastatique. Dans son ensemble, notre travail ouvre la voie au développement de traitements personnalisés du CSTN afin d'améliorer la prise en charge des patientes.