Marqueurs de réponse thérapeutique du mélanome

Markers of therapeutic response in melanoma

• Auteur / Autrice : Charlée Nardin
• Direction : François Aubin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Date : Soutenance le 17/12/2021
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire (RIGHT) (Besançon) - Interaction hôte-greffon-tumeur, ingénierie cellulaire et génique
• Partenaire(s) de recherche : Site de préparation : Université de Franche-Comté (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Christophe Borg
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Aubin, Christophe Borg, Lise Boussemart, Catherine Alix-Panabieres, Pierre Emmanuel Stoebner, Jessica Gobbo, Mahtab Samimi, Olivier Adotevi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Lise Boussemart, Catherine Alix-Panabieres

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vitiligo

Pronostic (médecine)

Marqueurs biologiques

Immunité

Cancer

Télomérase

Immunothérapie

Mélanome

Mots clés libres

Mélanome

Immunothérapie

Telomerase

Cancer

Immunité

Exosome

Biomarqueur

Pronostic

Vitiligo

PD-L1

Melanoma

Immunotherapy

Biomarker

Immunity

Prognosis

Résumé

Introduction : Le pronostic des patients atteints de mélanome avancé s'est considérablement amélioré depuis 2011 avec l’introduction des thérapies ciblées et de l'immunothérapie. Cependant, plus de la moitié des patients ne répondent pas au traitement anti-PD1 en monothérapie. La recherche de marqueurs prédictifs de réponse et de résistance aux anti-PD1 est donc un enjeu majeur sur le plan médico-économique pour identifier les patients qui vont bénéficier de ces traitements et en raison de leurs toxicités potentielles.Méthodes : Nous avons évalué l’intérêt de 3 marqueurs de réponse thérapeutique dans le mélanome : le vitiligo, l’immunité anti-TERT CD4 Th1 et l’expression de PD-L1 dans les exosomes circulants (exo-PD-L1).Résultats : Nous avons pu démontrer en prenant en compte le biais lié au temps que le développement d’un vitiligo sous anti-PD1 chez les patients atteints de mélanome avancé et traité était associé à la survie et que sa repigmentation pouvait être un signe de progression de la maladie. Ensuite, nous avons évalué l’immunité anti-TERT CD4 T helper type 1 (Th1) chez des patients atteints de mélanome. L’immunité anti-TERT était moins fréquente si le mélanome avait un Breslow > à 1mm ou un stade AJCC >=II. De plus, la présence d’une immunité anti-TERT avant traitement était prédictive d’une réponse au traitement et associée à un meilleur pronostic uniquement chez les patients traités par immunothérapie. Enfin, nous avons évalué l’intérêt du dosage d’exo-PD-L1 dans une cohorte de patients atteints de mélanome. Les variations d’exo-PD-L1 étaient corrélées à l’évolution de la maladie. Une élévation d’exo-PD-L1 de plus de 100pg/ml était associée à la progression du mélanome, et permettait de stratifier les patients en 2 groupes de pronostics différents.Discussion : Ainsi, dans une démarche de médecine personnalisée, la stratégie thérapeutique pourrait être orientée pour chaque patient grâce au développement d’outils comme les biomarqueurs. Le vitiligo, l’immunité anti-TERT CD4 Th1 et le dosage d’exo-PD-L1 représentent donc des marqueurs pronostiques qui associés à d’autres pourraient être utiles en pratique clinique pour définir et adapter la stratégie thérapeutique des patients atteints de mélanome avancé.

Introduction: The prognosis of patients with advanced melanoma has been revolutionized by the introduction of targeted therapies and immune checkpoint inhibitors (ICI). However, less than 50% of patients respond to anti-PD1 monotherapy. Predictive markers of response and resistance to ICI are a broad field of research due to its medico-economic impact. Predictive markers will allow the selection of patients who may benefit from ICI without toxicities.Methods: We investigated three markers of therapeutic response in melanoma: vitiligo, telomerase-specific CD4 T-cell immunity and expression of PD-L1 in circulating exosomes in melanoma patients.Results: First, taking into account the lead-time bias, we demonstrated that vitiligo onset was associated with increased survival in patients with advanced melanoma treated with anti-PD1. Furthermore, repigmentation may be a sign of disease progression. Second, we evaluated circulating CD4 T helper type 1 (Th1) response against telomerase (anti-TERT Th1 response) in patients with melanoma. Anti-TERT Th1 response was less frequent in melanoma patients with a Breslow index superior to 1 mm and AJCC >=II. Furthermore, anti-TERT Th1 response was predictive of response to ICI and associated with a better prognosis in patients treated with ICI only. Third, we evaluated the expression of PD-L1 in circulating exosomes (exo-PD-L1) from melanoma patients. Changes in exo-PD-L1 were correlated with disease evolution. Increased of exo-PD-L1 >100pg/ml was associated with disease progression and allowed us to stratify the population into 2 groups with different prognosis. Discussion: Treatment strategy need to be personalised and will be tailored with prognostic markers such as biomarkers. Vitiligo, anti-TERT Th1 response and exo-PD-L1 associated with others may be prognostic markers, which may help in clinical practice to chose and tailor the treatment strategy of melanoma patients.