Surveillance syndromique et virologique standardisée facilitant la détection non-biaisée des maladies infectieuses émergentes et ré-émergentes

Standardized syndromic and virologic surveillance facilitating unbiased signal detection of emerging and re-emerging infectious diseases

• Auteur / Autrice : Patrick Erich Obermeier
• Direction : Barbara Rath, Onya Opota
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine, microbiologie et maladies transmissibles
• Date : Soutenance le 15/12/2021
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire chrono-environnement (Besançon) - Laboratoire Chrono-environnement
• Partenaire(s) de recherche : Site de préparation : Université de Franche-Comté (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Daniel Christmann
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Barbara Rath, Onya Opota, Daniel Christmann, Annemarie Berger, Quentin Lepiller, Josef Eberle, Dominique Angèle Vuitton
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Daniel Christmann, Annemarie Berger

Mots clés

Mots clés contrôlés

Indice de gravité de la maladie

Appareil respiratoire -- Infections

Veille sanitaire

Maladies infectieuses

Perception des formes

Séquençage à haut débit

Apprentissage automatique

Virus

Mots clés libres

Séquençage de nouvelle génération

Reconnaissance des formes

Virus

Apprentissage automatique

Surveillance syndromique

Gravité de la maladie

Next generation sequenc

Pattern recognition

Viruses

Machine learning

Syndromic surveillance

Disease severity

Résumé

Les maladies infectieuses constituent une menace pour la santé mondiale, les infections respiratoires et du système nerveux central (SNC) étant parmi les principales causes de morbidité et de mortalité, en particulier chez les enfants. Nous surveillons généralement les maladies infectieuses (ré) émergentes sur la base de bases de données de santé publique ou de réseaux de surveillance régionaux, nationaux et internationaux, qui reposent tous sur des rapports de prestataires de soins de systèmes de vigilance sentinelles ou des patients eux-mêmes. La plupart des données de santé publique ne sont pas collectées au niveau individuel des patients et les parties prenantes ont exprimé à plusieurs reprises des inquiétudes concernant l'opportunité et l'exactitude des estimations de la morbidité, en particulier dans les situations d'épidémie/pandémie. Sans des critères standardisés et un diagnostic des maladies infectieuses au lit des patients, l’association entre une maladie particulière et un agent pathogène particulier peut être faussée et retardée. Pour étudier ce sujet, la Vienna Vaccine Safety Initiative, une organisation de recherche internationale à but non lucratif, a conçu deux programmes qualité entre 2009 et 2015 ayant pour but d'améliorer le contrôle des infections et la surveillance des maladies infectieuses dans l'un des plus grands centres de soins tertiaires pédiatriques d'Europe à la Charité Centre médical universitaire de Berlin, en Allemagne, en collaboration avec l'Institut Robert Koch : les présentations cliniques et la gravité de la maladie chez les patients atteints de syndrome grippal ont été évaluées en temps réel à l'aide de la technologie de santé mobile. Les applications mobiles ont permis l'application de critères standardisés pour la classification des cas, le risque et la gravité. L'exhaustivité des données conformément aux procédures opérationnelles standard a contribué à réduire les biais de vérification. Un programme similaire existait pour les patients suspects d'infection du SNC. Dans le présent projet de thèse de doctorat, nous nous appuyons sur les enseignements tirés de ces deux programmes d'amélioration.Nous allons maintenant regrouper deux ensembles de données cliniques hautement standardisées et précis de plusieurs centaines de patients pédiatriques présentant une infection respiratoire et du SNC aux biobanques correspondantes pour une analyse virologique approfondie. Les analyses par PCR conventionnelle seront complétées par des analyses de métagénomique virale. En détail, nous aborderons :1) L'utilité de la classification automatique des cas et de la métagénomique pour combler les « lacunes diagnostique » dans les infections complexes du SNC.2) L'utilisation de la technologie de santé mobile liée au diagnostic PCR et à la métagénomique pour améliorer la gestion clinique des infections respiratoires.3) L’évolution génétique de l'adénovirus C basée sur le séquençage du génome entier.4) Une approche de médecine de précision pour étudier la gravité de la maladie et les schémas cliniques d'infection à adénovirus respiratoire à l'aide d'une méthodologie d'apprentissage automatique.Les résultats des études discutées ici démontrent que la combinaison de :(a) L’évaluations de cas cliniques standardisées, aidées par la technologie de santé mobile, permettent la reconnaissance des formes, l'apprentissage automatique et le calcul fiable de mesures de gravité de la maladie et(b) combinant (a) avec des tests virologiques complets, y compris des techniques de PCR et de séquençage de nouvelle génération agnostiquesfacilitera la détection non biaisés des maladies infectieuses (ré) émergentes, permettant ainsi une amélioration de la gestion des maladies infectieuses dans les situations d’infections aigues, de meilleurs systèmes de surveillance et un soutien à la recherche.

Infectious diseases pose a global health threat with respiratory infections and infections of the central nervous system (CNS) ranking among the leading causes of morbidity and mortality, especially in children. Usually, we monitor (re-)emerging infectious diseases based on public health databases or regional, national, and international surveillance networks, all of which depend on reports from vigilant healthcare providers or patients themselves. The majority of public health data are not obtained at the individual patient level and stakeholders have repeatedly raised concerns about the timeliness and accuracy of disease burden estimates, especially in epi-/pandemic situations. Unless standardized criteria are applied and infectious diseases are recognized and diagnosed at the point-of-care, any association between a certain disease and a specific pathogen may be subject to bias and delays.To investigate this topic, the Vienna Vaccine Safety Initiative, an international non-profit research organization, designed two quality improvement programs between 2009 and 2015 for the purpose of enhanced infection control and infectious disease surveillance in one of Europe’s largest pediatric tertiary care centers at the Charité University Medical Center in Berlin, Germany in collaboration with the Robert Koch Institute: clinical presentations and disease severity in patients with flu-like illness were assessed in real-time using mobile health technology. Mobile apps allowed for the application of standardized criteria for case classification, risk, and severity. Completeness of data according to standard operating procedures helped to diminish ascertainment bias. A similar program existed for patients with suspected CNS infection.In the present PhD thesis project, we build on the lessons learned from these two quality improvement programs. We will now link two highly standardized and granular clinical datasets from several hundred pediatric patients presenting with respiratory and CNS infection to a matching biobank for in-depth virological analysis and pattern recognition. Conventional PCR will be complemented by agnostic viral metagenomics. In detail, we will discuss:1) The utility of combining digital case classification with metagenomics in closing the ‘diagnostic gap’ in complex CNS infectious disease2) The use of mobile health technology linked to PCR diagnostics and metagenomics to improve the clinical management of respiratory infections.3) Molecular evolution of adenovirus species C based on whole-genome sequencing.4) A precision medicine approach to investigating disease severity and clinical patterns of respiratory adenovirus infection using machine learning methodology.The results of the studies discussed herein demonstrate that(a) standardized clinical case assessments, aided by mobile health technology, enable pattern recognition, machine learning, and the reliable computation of meta-analyzable disease severity measuresand that(b) combining (a) with comprehensive virological testing, such as PCR and agnostic next-generation sequencing, will facilitate unbiased signal detection of (re-)emerging infectious diseases, thus allowing for improved infectious disease management in acute patient care, surveillance, and research.