Evaluation de l’effet du ticagrélor sur la membrane plasmique plaquettaire à l’aide d’une simulation numérique

Evaluation of the effect of ticagrelor on the platelet plasma membrane using numerical simulation

• Auteur / Autrice : Jennifer Lagoutte
• Direction : Siamak Davani, Vahideh Rabani
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine, pathologie cardiorespiratoire et vasculaire
• Date : Soutenance le 19/11/2021
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Marqueurs pronostiques et facteurs de régulations des pathologies cardiaques et vasculaires (Besançon) - Marqueurs pronostiques et facteurs de régulations des pathologies cardiaques et vasculaires – UFC
• Partenaire(s) de recherche : Site de préparation : Université de Franche-Comté (1971-2024)
• Jury : Président / Présidente : Christophe Ramseyer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Siamak Davani, Vahideh Rabani, Christophe Ramseyer, Marie Briet, Zoubir Djerada, Manuel Dauchez
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie Briet, Zoubir Djerada

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lipides -- Métabolisme

Études cliniques

Syndrome coronarien aigu

Angioplastie coronaire primaire

Dynamique moléculaire

Plaquettes sanguines

Ticagrélor

Antiagrégants plaquettaires

Pharmacologie

Mots clés libres

Pharmacologie

Antiagrégant plaquettaireantiagrégant plaquettaire

Ticagrélor

Plaquette

Dynamique moléculaire

Ordre lipidique

Pharmacology

Antiplatelet agent

Ticagrelor

Platelet

Molecular dynamics

Lipid order

Résumé

Les antiagrégants plaquettaires constituent la pierre angulaire du traitement des patients ayant une angioplastie coronaire suite à un syndrome coronarien aigu. Ils sont également indiqués en prévention secondaire des événements thromboemboliques. Indépendamment de leur action sur les récepteurs plaquettaires, les antiagrégants plaquettaires ont un effet sur les propriétés des membranes plasmiques plaquettaires, notamment via la modification de leur composition lipidique. L’objectif principal de cette thèse a été d’étudier l’effet du ticagrélor sur la membrane plasmique plaquettaire en s’appuyant sur des travaux expérimentaux et numériques afin de mieux comprendre les interactions avec les antiagrégants plaquettaires. Ces travaux ont été complétés par un essai clinique monocentrique. Dans la première partie de la thèse, la composition lipidique de la membrane plasmique plaquettaire et l’impact du ticagrélor sur cette composition ont été évalués via des techniques de lipidomique. Dans une deuxième partie, l’impact du ticagrélor sur l’organisation de la membrane plasmique a été évalué in vitro à l’aide de sondes fluorescentes et in silico à l’aide de simulations en dynamique moléculaire. Il a été montré que le ticagrélor augmente l’ordre lipidique de la membrane plasmique, et cela de manière indépendante de sa cible, le récepteur P2Y12. Dans une dernière partie, une étude clinique de pharmacocinétique par approche de population chez des patients en post-infarctus du myocarde a été réalisée. Les résultats préliminaires de cette étude sont présentés en vue d’être intégrés dans un modèle numérique final plus physiologique. En effet, les nouveaux outils de simulation numérique ouvrent la voie vers une meilleure compréhension des effets pharmacologiques à l’échelle moléculaire, difficilement observables et quantifiables par des expériences in vitro traditionnelles, permettant ainsi d’accélérer les étapes pré-cliniques des médicaments à travers des modèles numériques au plus proche de la physiologie.

Antiplatelet agents are the cornerstone of treatment for patients undergoing coronary angioplasty following an acute coronary syndrome. Anti-platelet agents are also indicated for secondary prevention of thromboembolic events. Independently of their action on platelet receptors, antiplatelet agents have an effect on the properties of platelet plasma membranes, in particular via the modification of their lipid composition. The main objective of this thesis was to study the effect of ticagrelor on the platelet plasma membrane using experimental and numerical work in order to better understand the interactions with antiplatelet agents. This work was complemented by a single-center clinical trial. In the first part of the thesis, the lipid composition of the platelet plasma membrane and the impact of ticagrelor on this composition were evaluated by lipidomic techniques. In a second part, the impact of ticagrelor on the organization of the plasma membrane was evaluated in vitro using numerical simulation by molecular dynamics. Ticagrelor has been shown to increase plasma membrane lipid order in a target-independent manner at the P2Y12 receptor. In a final section, a population pharmacokinetic study in post-myocardial infarction patients was performed. The preliminary results of this study are presented in order to be integrated in a final numerical model more physiological. Indeed, the new simulation tools open the way to a better understanding of pharmacological effects at the molecular level, difficult to observe and quantify by traditional in vitro experiments, thus allowing to accelerate the pre-clinical stages of drugs through numerical models as close as possible to the physiology.