La prise de décision dans le cas d’incertitude et le stress chronique : une approche translationnelle et transdiagnostique

Decision-making under uncertainty and chronic distress : a translational and transdiagnostic approach

• Auteur / Autrice : Lidia Cabeza Álvarez
• Direction : Dominique Fellmann, Yvan Peterschmitt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 06/07/2021
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de neurosciences : intégratives et cliniques (Besançon) - Laboratoire de Neurosciences Intégratives et Cliniques
• Partenaire(s) de recherche : Site de préparation : Université de Franche-Comté (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Denis David
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dominique Fellmann, Yvan Peterschmitt, Denis David, Máté Döbrössy, Mathieu Wolff, Pierre-Yves Risold
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Máté Döbrössy, Mathieu Wolff

Mots clés

Mots clés contrôlés

Corticolibérine

Souris de laboratoire

Adaptation (physiologie)

Récompense (psychologie)

Motivation (psychologie)

Incertitude

Stress

Prise de décision

Mots clés libres

Prise de décision

Stress chronique

Incertitude

Motivation

Récompense

Flexibilité

Decision making

Chronic distress

Uncertainty

Reward

Flexibility

Résumé

La prise de décision (PD) est intégrale de la vie quotidienne. Ce processus intégratif d'exploration des options et d'exploitation des solutions est conservé et vital. Les individus confrontés à des choix complexes doivent apprendre à ignorer les gratifications immédiates au profit d’avantages à long-terme. Plusieurs facteurs modulent les processus de PD, comme le stress chronique qui, pourrait avoir un impact sur la motivation. Les modèles animaux permettent d’étudier l'influence du stress sur la PD dans des environnements dynamiques, ce qui est pertinent pour les questions de santé publique dans un cadre translationnel. Ce projet doctoral visait à caractériser les déterminants de la PD dans un modèle murin reproduisant de nombreux aspects de la symptomatologie humaine liée au stress chronique. Afin de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques et neurobiologiques impliqués, ce travail a mis en œuvre des techniques comportementales, de psychologie expérimentale, neuroanatomiques, biochimiques et pharmacogénétiques avec des paradigmes d'apprentissage par renforcement évaluant les comportements dirigés vers un but. Tout d'abord, la tâche de pari de l'Iowa (IGT), développée chez l'homme, a été adaptée chez la souris, afin d'évaluer la PD en condition d'incertitude. Les performances comportementales de ces 2 espèces ont été directement comparées en conditions physiologiques, illustrent des modèles et variabilités interindividuelles similaires. Ensuite, ce projet a étudié l'influence sur la PD d'un stress prolongé, reproduisant l'activation convergente de l'axe HPA par administration chronique de corticostérone (modèle CORT). Les résultats montrent comment l'altération de l'apprentissage instrumental et les perceptions à valence négative induites par le stress contribuent à des comportements dirigés inadaptés et à une gestion sous-optimale de l'incertitude. Enfin, une étude anatomo-fonctionnelle (par immunohistochimie cFOS / FOSB) des régions cérébrales sous tendant motivation, apprentissage et PD et sensibles au stress, a été menée. Les résultats précisent l'implication de l'amygdale basolatérale (BLA) et du cortex insulaire antérieur (aIC) dans les déficits motivationnels induits par le stress. Cette étude décrit également les adaptations de la signalisation du neuropeptide corticolibérine (CRF) dans le cortex préfrontal médian (CPFm). Ces résultats ont conduit à proposer comme un endophénotype de vulnérabilité à une PD sous-optimale induite par stress chronique les niveaux élevés de CRF dans le CPFm. Ainsi, la signalisation du CRF dans le CPFm modulerait l'activité des boucles frontocorticale-striatale requise pour les comportements dirigés adaptatifs. Enfin, les dernières données illustrent les conséquences comportementales et neurobiologiques de la modulation de la signalisation CRFergique du CPFm par la technologie DREADD en relation avec la motivation et la flexibilité comportementale. Cette étude illustre comment les processus de la récompense et de l'effort contribuent à ajuster dynamiquement le seuil de motivation déclencheur des comportements dirigés dans des environnements dynamiques. Les déficits de motivation pourraient être la conséquence d'une activité aberrante de la BLA et de l'aIC, ayant un impact sur le traitement de la récompense et de l'effort, et donc sur la PD. En conclusion, l'approche intégrative et translationnelle de ce projet doctoral collaboratif contribue à une meilleure compréhension des nombreuses dimensions interactives impliquées dans la PD adaptative en situation d'incertitude.,. Elle illustre également le continuum de variabilités interindividuelles et l'influence des nombreuses adaptations au stress chronique sur les comportements orientés dans des environnements versatiles, avec pour perspective une meilleure prise en charge thérapeutique des patients pour une médecine de précision en psychiatrie biologique.

Decision-making (DM) is integral to everyday-life. This integrative process of exploring options and exploiting solutions is vital and conserved. Individuals faced with complex choices must learn to ignore immediate gratifications in favour of long-term benefits. Several factors modulate DM processing such as chronic distress, which could impact its motivational dimensions. Animal models allow the study of the influence of distress on DM in dynamic environments, which is. relevant for public health concerns in a translational setting. This doctoral project aimed at characterizing the determinants of DM in a mouse model reproducing many aspects of human symptomatology related to chronic distress. In order to better understand the pathophysiological and neurobiological mechanisms involved in DM and chronic distress, this work implemented behavioural, experimental psychology, neuroanatomical, biochemical and pharmacogenetic techniques with reinforcement learning paradigms assessing goal-directed behaviour. First, the Iowa Gambling Task (IGT), developed in humans, was adapted for mice to assess DM under uncertainty. The behavioural performances of these two species were directly compared under physiological conditions, illustrating similar patterns and interindividual variabilities. Secondly, this project studied the influence of prolonged distress on DM, reproducing the convergent activation of the HPA axis by chronic administration of corticosterone (CORT model). The results show how distress-induced impairment of instrumental learning and negatively valenced perceptions contribute to maladaptive directed behaviours and suboptimal uncertainty management. Finally, an anatomo-functional study (by cFOS/FOSB immunohistochemistry) of the brain regions underlying motivation, learning and DM and sensitive to stress was conducted. The results specify the involvement of the basolateral amygdala (BLA) and the anterior insular cortex (aIC) in distress-induced motivational deficits. This investigation also described the plasticity of corticotropin-releasing factor (CRF) neuropeptide signalling in the medial prefrontal cortex (mPFC). The results led to the hypothesis of high mPFC CRF levels as endophenotype of vulnerability to suboptimal DM under chronic distress. Thus, CRF signalling in the mPFC might modulate the activity of frontocortical-striatal loops required for adaptive directed behaviours. Finally, the last data show the behavioural and neurobiological consequences of modulating mPFC CRF signalling by DREADD technology in relation to motivation and behavioural flexibility. This study illustrates how reward and effort processing contribute to dynamically adjusting the motivational threshold triggering directed behaviours in dynamic environments. Motivational deficits might be the consequence of aberrant BLA and aIC activity, which in turn would impact DM through disruption of reward and effort processing. In conclusion, the integrative and translational approach of this collaborative PhD project contributes, in a transdiagnostic perspective, to a better understanding of the many interacting dimensions involved in adaptive DM under uncertainty. It also illustrates the continuum of interindividual variabilities and the influence of distress adaptations on oriented behaviours in versatile environments, and towards a better therapeutic management of patients for a precision medicine in biological psychiatry.