Anticorps ou fragments dérivés conçus pour l'usage thérapeutique

Engineered antibodies or derived fragments for therapeutic use

• Auteur / Autrice : Nicolas Leupin
• Direction : Christophe Borg, Hans De Haard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 16/04/2021
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire (RIGHT) (Besançon) - Interaction hôte-greffon-tumeur, ingénierie cellulaire et génique
• Partenaire(s) de recherche : Site de Préparation : Université de Franche-Comté (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Yann Godet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Borg, Hans De Haard, Yann Godet, Marie-Thérèse Rubio, Pierre Simon Rohrlich
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Thérèse Rubio, Pierre Simon Rohrlich

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pemphigus

Thrombocytopénie

Myasthénie

Lama (espèce)

Antigènes

Études cliniques

Emploi en thérapeutique

Anticorps

Mots clés libres

Anticorps

Traitement

Essai clinique

Antibody

Treatment

Clinical trials

Résumé

Afin de pouvoir développer des approches thérapeutiques innovantes vers de nouvelles cibles, un besoin médical pour générer de nouveaux types d'anticorps existe. Ces protéines en forme de Y sont composées de deux parties structurellement indépendantes, une région variable (région V) et une région constante (région Fc). La région V est responsable du ciblage d'un anticorps spécifique contre un antigène et est différente pour chaque type d'anticorps. La région Fc n'interagit pas avec les antigènes, mais interagit plutôt avec les composantes du système immunitaire par l'intermédiaire d'une variété de récepteurs sur les cellules immunitaires entre autres. Ces interactions permettent aux anticorps de réguler la réponse immunitaire et la capacité de tuer les cellules, ou la cytotoxicité, ainsi que leur persistance dans la circulation et les tissus. Les régions Fc sont identiques au sein d’une même espèce. Les camélidés, plus précisément les lamas, produisent des panels d'anticorps très divers présentant une homologie ou une similarité élevée avec les anticorps humain dans leurs régions V. Leur utilisation permet d'accéder et d'explorer une large sélection de cibles, y compris des cibles nouvelles et complexes, tout en minimisant les longs délais associés à la génération d'anticorps candidats à l'aide de méthodes plus traditionnelles. Nous avons appliqué plusieurs technologies pour créer des anticorps avec des régions V optimisées et une région Fc améliorée pour la cible choisie.L'objectif de cette thèse est de confirmer l'hypothèse selon laquelle les anticorps thérapeutiques issu de la recherche sur les camélidés, équipés de diverses technologies d'ingénierie modifiant la région Fc des anticorps, améliorent les performances thérapeutiques. Deux exemples seront analysés pour confirmer l'hypothèseLe premier exemple est l’efgartigimod, le un fragment artificiel de Fc humain qui fonctionne comme un antagoniste de FcRn qui a été développé pour le traitement des patients atteints de myasthénie grave, de thrombocytopénie immunitaire et de pemphigus vulgaris. Ces maladies auto-immunes rares et graves sont associées à des niveaux élevés d'IgG pathogènes circulants. Efgartigimod est conçu pour bloquer le recyclage des anticorps IgG, ce qui entraîne leur élimination de la circulation.Le deuxième exemple est cusatuzumab, l'anticorps SIMPLE contre le CD70. Cet anticorps afucosylé, obtenu par génie cellulaire, a une plus grande activité de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et de phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il a été mis au point pour les indications de cancer, d'abord pour le lymphome cutané à lymphocytes t (LTC) et la leucémie myéloïde aiguë (LMA), ainsi que pour le syndrome dysplasique myéloïde (SDM) à risque élevé. Le LTC et la LMA sont des cancers hématologiques rares et agressifs pour lesquels il existe d'importants besoins médicaux non satisfaits. Le SDM, une maladie rare de la moelle osseuse, est souvent un précurseur de la LMA. Cusatuzumab est conçu pour bloquer l'interaction CD70/CD27 et tuer les cellules positives au CD70 par le biais de ses puissantes fonctions effectrices d'anticorps.Plusieurs essais cliniques ont été menés pour tester l'hypothèse. Les résultats seront discutés et comparés avec la littérature disponible

In the era of certain therapeutic antibodies coming of age, there is a medical need to generate new treatment modalities, engineered antibodies or derived fragments that might offer a new option. A classical antibody is a Y-shaped protein composed of two structurally independent parts, the variable region (V-region), and the constant region, (Fc). The V-region is responsible for targeting a specific antibody to an antigen and is different for every type of antibody. The Fc region does not interact with antigens, but rather interacts with components of the immune system through a variety of receptors on immune and other cells. These interactions allow antibodies to regulate the immune response and levels of cell-killing ability, or cytotoxicity, as well as their persistence in circulation and tissues. Fc regions are the same and interchangeable from antibody to antibody. Engineering of the Fc has been demonstrated to improve the serum half-life of antibodies in preclinical and clinical studies and potentially can improve tissue distribution.Camelids, more specifically llamas, produce highly diverse panels of antibodies with a high human homology, or similarity, in their V-regions. The use of their conventional antibodies allows to access and explore a broad selection of targets, including novel and complex targets, while minimizing the time associated with generating and optimizing antibody candidates using more traditional methods. We have applied several technologies to create antibodies with optimized V-regions and an enhanced Fc region for the chosen target.The aim of this thesis is to confirm the hypothesis that therapeutic antibodies issued from research on camelids, equipped with various Fc engineering technologies may offer a new potential option for clinical setting. Two examples will be analysed to confirm the hypothesis.The first example is Efgartigimod, the engineered human Fc fragment that functions as an antagonist of FcRn that was developed for the treatment of patients with myasthenia gravis, immune thrombocytopenia and pemphigus vulgaris, all of which are rare and severe autoimmune diseases associated with high levels of circulating pathogenic IgG antibodies for which a severe, yet unmet medical need exists. By introducing a series of mutations in the CH2 and CH3 regions that increase the affinity for FcRn at the low pH of the endosome and the neutral pH of the circulation Efgartigimod is designed to block the recycling of IgG antibodies, which results in their rapid clearance.The second example is cusatuzumab, the SIMPLE antibody against CD70, which is Fc engineered (afucosylated) resulting in increased antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) and antibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP). Cusatuzumab was developed for cancer indications, initially for cutaneous T-cell lymphoma (TCL) and acute myeloid leukaemia (AML) as well as high-risk myeloid dysplastic syndrome (MDS). TCL and AML are rare and aggressive haematological cancers for which significant also unmet medical need exists. MDS, a rare bone marrow disorder, is often a precursor to AML. Cusatuzumab is an antibody designed to potently block the CD70/CD27 interaction and kill CD70-positive cells via its potent antibody effector functions.Several clinical trials were performed and analysed to confirm the hypothesis. Results will be discussed and compared with the available literature.